口腔白板症の非ランダム化研究（観察研究）を読んでみよう・概要欄も見てね

Bernard et al., 2023 口腔上皮性異形成の 観察 vs 切除 統計学的・因果推論的な批判的吟味 スライドだけで読める詳細版｜メタ分析への組み込み方まで解 説 Head & Neck. 2023;45:3096–3106 | doi:10.1002/hed.27539

まず押さえる結論 結論：治療効果ではなく、仮説生成的な関連を示した研究 悪性化予防効果：未確 立 早期癌の発見：強い関 連あり 生存改善：調整後は不 確実 • 切除群と観察群は治療前から大きく異なり、交絡による説明を排除できない。 • 切除は経過中の任意時点で実施されるのに、ベースラインから固定群として解析されている。 • 単変量の生存差は、付録の多変量解析では統計学的有意性を失う。 読み方：赤＝重大な限界、黄＝不確実、緑／青＝観察された関連。『関連』と『因果効果』を区別して読む。 Bernard et al. 2023, 本文・Supplemental Tables 1–5に基づく総合評価 2

臨床疑問 この論文には、実は2つの異なる臨床疑問が混在している 疑問A｜予防効果 疑問B｜診断効果 OEDを切除すると、将来のOSCC発 症を減らせるか？ 広範な切除標本で、切開生検が見 逃した微小浸潤癌を早く発見でき るか？ • 必要な推定対象：切除戦略と観察戦略の悪 性化リスク差 • 潜在癌の発見は、予防効果とは分ける OED＝口腔上皮性異形成（前癌病変） Bernard et al. 2023, Objective / Discussion / Conclusion • 必要な推定対象：潜在癌の検出率・診断時 病期 • 早期発見と自然史の抑制は同義ではない OSCC＝口腔扁平上皮癌 3

研究デザイン 155例の単施設・後ろ向きコホートを2022年まで追跡 2009–2016 n = 155 適格症例 OED診断 観察 61 切除 94 非無作為 2022 転帰確認 無作為化も、治療割付規則の事前規定もない Bernard et al. 2023, Methods pp.3097–3099; Supplementary Table 1 4

治療効果と診断効果を分けなければ、結論が崩れる 切除標本で微小癌を発見 ≠ 将来の癌発生を予防 本研究は両者を 十分に分離できない 切除時に初めて見つかったOSCCは、進行した癌が改善したのではなく、 存在していた癌が早く分類された可能性がある。 因果推論上の論点：prevention estimand と diagnostic-yield estimand の混在 5

曝露定義 “経過中のどこかで切除”を、最初から切除群として扱っている Lesions designated to the surgical excision group were those managed by excisional biopsy at any point along their clinical course. 経過中の任意の時点で切除生検を受けた病変を、切除群とした。 観察期間 4年目に切 除 解析上は全期間を『切除群』 • 曝露の時間誤分類：切除前の観察期間まで『切除』に数えられる • immortal time bias／時間依存性交絡：切除まで生存・非悪性化であることが群分類に影響する Bernard et al. 2023, Methods p.3098 6

時間依存曝露｜具体例 ever-excised分類は、切除前の時間を誤った群へ移す 切除 OED診断 実際には観察下にあった期間 論文の固定群解析 悪性化なし 実際に切除後の期間 診断時点から全期間を『切除群』として数える • 切除群に入るには、少なくとも切除時点まで癌と診断されずに経過する必要がある • この保証されたevent-free期間が切除群に与えられると、切除が有利に見えるimmortal time biasが生じ得る • 一方、切除時に潜在癌が見つかればイベントも切除群へ入るため、偏りの大きさ・方向はデータ生成過程に依存す る Bernard et al. 2023, Methods p.3098。ever-exposed解析の時間分類上の問題 7

時間依存性交絡 病変の変化が切除を決めるため、通常の固定調整でも不十分 その後の切除 病変の経時変 化 増大・不均一化 観察され た 治療差 grade上昇 その後の悪性化 病変の変化は、将来の切除と悪性化の双方を予測する『時間依存性交絡因子』。単純なCoxにbaseline値だけを 入れても、この構造は調整できない。 必要な候補：時間依存Cox、landmark解析、または治療・交絡因子が反復測定されるならmarginal structural model。 因果推論上の概念整理。本文では臨床変化に応じてsurveillance biopsy／excisionを実施 8

ベースライン不均衡 切除群と観察群は、治療前から明らかに異なる 病変特性 観察/切開 n=61 切除 n=94 p 高異型度 8（13%） 48（51%） <0.001 舌病変 22（36%） 58（62%） 0.0029 <200 mm² 18（30%） 77（82%） <0.001 多発病変 21（35%） 2（2%） — 複数生検 28（46%） 65（69%） 0.0046 これは交絡による適応（confounding by indication）。高リスクだから切除される一方、大きい・多発で切 除困難だから観察される病変もある。 Supplemental Table 1（添付付録） 9

交絡構造 交絡の方向は一方向ではなく、単純比較では解けない 切除選択 病変特性 観察され た 群間差 grade・部位・大きさ 悪性化リスク 交絡因子とは、治療選択と転帰の両方に関係する因子。高異型度は切除されやすい一方、大きい・多発病変は観 察されやすく、単純なORの偏り方向も一意でない。 因果構造の概念図。変数値はSupplemental Table 1 10

追跡と検出 追跡期間も異なり、単純な悪性化割合は同じ条件ではない 45.5か月 57.7か月 +12.2か月 観察群：平均追跡 切除群：平均追跡 切除群の追跡差 観察 切除 p 臨床受診回数（平均） 13.4 16.6 0.23 追跡期間（平均） 45.5 57.7 0.092 p>0.05は『同じ』を意味しない。時間を無視した割合比較は不適切 Supplemental Table 1 11

主要アウトカム｜Raw 粗悪性化率は、切除28.7%・観察24.6% 管理 悪性化 非悪性化 合計 割合 切除 27 67 94 28.7% 観察 15 46 61 24.6% OR 1.24（95%CI 0.59–2.58）, p=0.57 このORは年齢・異型度・部位・大きさ等を調整していない粗OR。点推定は切除群で悪性化が多いが、CI が広く方向も確定しない。 Bernard et al. 2023, Table 3A, p.3100 12

主要アウトカム｜再計算 95%CIは、臨床的利益から明確な害まで含んでいる +4.1% −10.0～+18.3% 1.17 リスク差 95%CI リスク比 効果指標 推定値 95%CI +4.13ポイント −10.02～+18.29 Risk ratio 1.17 0.68～2.01 Odds ratio 1.24 0.59～2.58 Risk difference RR 1.17は『切除群の粗リスクが観察群の1.17倍』という関連。95%CI 0.68～2.01なので、32%の低下から約2倍まで両立する。 再計算：公表2×2表からPythonで算出（論文著者のR解析とは別） 再計算元：Bernard et al. 2023, Table 3A 13

推論の基本 『有意差なし』は『同等』でも『効果なし』でもない 論文の表現 統計学的に正確 Surgical excision … failed to reduce… 差を検出できなかった 切除は悪性化を減らさなかった 重要な利益・害の双方が残る 同等性を主張するなら、非劣性・同等性マージンと十分な検出力が必要 Bernard et al. 2023, Conclusion p.3104; Table 3A 14

ロジスティック回帰 悪性化のロジスティック回帰は未調整で、追跡時間も使っていない 実際に提示されたTable 3A Methodsとの食い違い 内容 • 目的変数 悪性化：あり／なし • 説明変数 切除 vs 観察 • 調整因子 なし（単変量） 項目 結果 Methodsには多変量ロジスティック回帰を実施と記 載 しかし調整変数、変数選択法、調整後ORは本文・ 付録に提示されない 病期のTable 3Cも単変量で、調整因子はない OR 1.24（0.59–2.58） さらに、12年追跡の非悪性化例も1年追跡の非悪性化例も同じ『0』。登録年・打切り・追跡差を無視するため、介 入効果には時間-to-event解析が望ましい。 Bernard et al. 2023, Methods p.3099; Table 3A/3C 15

ロジスティック回帰｜モデルの意味 ロジスティック回帰のORは、追跡終了時の二値を比較する logit{P（悪性化）} ＝ β₀ ＋ β₁×切除歴 ＋ β₂×交絡因子 … このモデルで分かること この論文で分からないこと • OR＝2群のodds比 • いつ悪性化したか • 95%CI＝標本誤差による不確実性 • 追跡期間の違い・打切り • 十分な交絡因子を入れれば条件付き関連を推定 • 死亡などの競合イベント • 調整後の悪性化OR：結果自体が未報告 悪性化率が約27%と稀ではないため、OR 1.24をRR 1.24と読んではいけない。公表2×2表からのRRは1.17。 Bernard et al. 2023, Methods/Table 3Aを統計モデルとして解説 16

悪性化アウトカム｜望ましい解析 悪性化の比較には、time zeroと打切りを揃えた解析が必要 論点 本論文 望ましい定義・解析 初回OED診断だが、群は将来の切除で決定 OED診断時に比較戦略を定義 曝露 ever-excisedを固定群扱い 一定期間内切除の戦略／時間依存曝露 転帰 最終的な悪性化あり・なし 悪性化までの時間＋打切り 死亡 扱いが不明 競合リスクとして定義 交絡 提示されたORは未調整 baseline＋時間依存因子を事前規定して調整 time zero 単純な『Coxを使えばよい』ではない。曝露開始、time zero、適格性判定を揃えなければ、time-to-eventモデルでも バイアスは残る。 target trial emulationの観点から、本研究の悪性化解析を再構成 17

年間MTR 年間悪性化率6.4%は、個人の『1年リスク』とは読めない • 計算式・person-years・95%CIが本文に 示されていない • 発生率（/100人年）と1年累積リスク は別概念 • 平均TTT 45.2か月は、悪性化した症例 に条件付けられた値 患者説明に『毎年6.4%が癌になる』 と直結させない 引用：Bernard et al. 2023, Table 2, p.3099（CC BY-NC） Bernard et al. 2023, Table 2 / Discussion 18

Supplemental Table 3 異型度別の層別検定だけでは、交絡調整にならない • • • • 各層の症例数が小さい：高異型度の観察 群は8例 p値のみで、層別効果の95%CIが示されな い 部位・大きさ・多発性・臨床像などの交 絡が残る 層別p>0.05は、治療効果がない証拠では ない 引用：Supplemental Table 3 Bernard et al. 2023, Supplemental Table 3 19

断端解析 陰性断端は15例だけで、完全切除の効果を評価できない 15例 81例 0.57–5.61 陰性断端 陽性断端 ORの95%CI Table 3B：OR 1.79（95%CI 0.57–5.61）, p=0.32 • 陰性断端群の悪性化は6/15で、推定は極めて不精確 • 『陰性断端でも効果なし』という結論は検出力不足 • field cancerizationと不完全切除が混在し、介入内容も均一でない Bernard et al. 2023, Tables 1 and 3B; Discussion pp.3102–3103 20

データ整合性 表の合計数と断端ラベルには、無視できない不整合がある 箇所 記載 問題 Sample n=158 群合計は61+94=155 n=94 断端解析はn=96 Main Table 1 断端：悪性化28例 管理別切除：悪性化27例 Main Table 3B 15例行が“(+)” 本文では陰性断端15例 Supplement Table 1 切除群 原データまたは訂正情報なしに、断端効果を二次解析へ使用するのは危険 Bernard et al. 2023, Main Tables 1/3B; Supplemental Table 1 21

診断時病期 悪性化例では、切除歴あり群に早期癌が多かった 77.8% 切除：早期癌 21/27 21.4% 観察：早期癌 3/14 OR 12.83（95%CI 2.68–61.45） 関連は大きいが、95%CIは非常に広 い 引用：Bernard et al. 2023, Table 3C, p.3100（CC BY-NC） Bernard et al. 2023, Table 3C 22

検出バイアス 早期癌が多い理由は、自然史の改善とは限らない 微小浸潤癌を 早く発見 早期病 期 病変の自然史を 本当に変える 悪性化減 少 切除 本研究は上段の診断効果を示唆するが、下段の予防効果は証明していない Bernard et al. 2023, Discussion pp.3103–3104 23

生存曲線 KM曲線は切除群優位に見えるが、因果効果を示さない • • 縦軸は生存／無再発の推定 確率 線の段差はイベント発生 • 打切りを扱えるが、交絡は 自動調整されない • 悪性化した42例だけ・at risk 数不明 引用：Bernard et al. 2023, Figure 1, p.3100（CC BY-NC） Bernard et al. 2023, Figure 1 24

Kaplan–Meier｜基本の読み方 Kaplan–Meier曲線は、各イベント時点の条件付き確率を掛ける Ŝ(t) ＝ ∏［1 − dⱼ / nⱼ］ 開始 n=10 nⱼ＝直前まで追跡中の人数、dⱼ＝その時点のイベント数 死亡1 n=10 打切り2 死亡1 n=7 • 死亡・再発などイベントが起きた時だけ曲線が下がる。段差の大きさは、その時点のリスク集合nⱼに依存する • 打切り例は打切り時点までは分母に入り、それ以降はリスク集合から外れる。打切り自体で曲線は下がらない • KMは打切りを扱う記述法であり、非無作為群の交絡を調整する手法ではない Kaplan–Meier推定量の基本。本論文Figure 1の読み方 25

Kaplan–Meier｜後半の不確実性 リスク集合が小さくなる後半ほど、曲線は不安定になる 同じ1イベントでも：n=40なら低下は約2.5% Figure 1に不足する情報 number at risk表 ／ n=4なら低下は25% なぜ重要か 50・100・150か月時点で実際に何人残っているか分からない 曲線後半の推定精度を視覚的に判断できない 95%CI帯 各群のイベント数 打切り理由 段差が何件の死亡／再発で生じたか確認できない 転院・追跡中断・他因死が予後と関連するか評価できない 150～200か月の見た目の差を強調してはいけない。少数の残存例が作る大きな段差である可能性が高い。 Bernard et al. 2023, Figure 1。risk table・CI帯は掲載されていない 26

Kaplan–Meier｜統計学的仮定 KM推定には『打切りが予後を教えない』という強い仮定がある 仮定 非情報性打切り 意味 本論文での懸念 同じ時点・群なら、打切り例と継続例の将来リスクが 同じ 追跡中断理由・群別脱落が不明 各観測単位の転帰が独立 患者内複数病変の可能性と処理が不明 全例で追跡開始点が同じ意味 MethodsとResultsで悪性診断／OED診断が不一致 群分類が追跡中に変わらない、または適切に時間依存 処理 ever-excisedを固定群として扱う 他因死を単純打切りにするなら独立性が必要 DFS・OSの事象定義と他因死処理が不明確 独立な観測 time zeroの一貫性 群の安定性 競合事象の扱い Kaplan–Meier推定の主要仮定と、本論文で検証できない点 27

Kaplan–Meier｜因果解釈の限界 Figure 1の群間差には、4種類のバイアスが同時に入り得る ①交絡 ②時間分類 grade・部位・大きさ・切除可能性が群と予後に関連 切除前期間まで切除群に入るever-excised解析 ③条件付け ④診断過程 悪性化した42例だけを選び、post-exposure変数に条件付け 切除が早期癌の発見・病期分類そのものを変える したがって、曲線の分離は『切除が生存を改善した』という反実仮想比較ではない。まず群定義と選択過 程を正す必要がある。 Bernard et al. 2023, Figure 1/Methods/Resultsを因果推論の観点から評価 28

単変量解析 単変量Coxでは大きな生存差が出ている OS：HR 0.20 95%CI 0.05–0.76 DFS：HR 0.26 95%CI 0.10–0.72 HR<1は瞬間的ハザードが低い方向。た だしTable 4は各因子を1つずつ入れた未 調整の関連。 引用：Bernard et al. 2023, Table 4, p.3101（CC BY-NC） Bernard et al. 2023, Table 4 29

Cox比例ハザード｜モデルの意味 Coxモデルは、各時点の瞬間的ハザード比を推定する h(t｜X) ＝ h₀(t) × exp（β₁×切除 ＋ β₂×交絡因子 …） 用語 意味 誤読しやすい点 ハザード その時点までイベントなしの人が、直後にイベントを起こす 速さ 累積リスクや生存確率そのものではない HR 0.20 モデル上、切除群の瞬間的死亡ハザードが観察群の0.20倍 死亡リスクが80%減った、と直接は言えない 群間HRが時間を通じ概ね一定 曲線形状が変わると単一HRが平均化された値になる モデルに入れた共変量で条件付けた関連 未測定交絡・誤分類・選択バイアスは残る 比例ハザード 調整HR Bernard et al. 2023, Table 4/Supplemental Tables 4–5のHRを読むための基礎 30

多変量Cox｜調整因子 Cox多変量モデルの調整因子は限定的で、アウトカムごとに異なる アウトカム モデルに入った因子 切除の調整後HR DFS（悪性化後42例） 病変部位（舌／その他） 管理法（観察／切除） 診断時病期（I–II／III–IV） 0.51（0.13–1.95） p=0.33 OS（悪性化後42例） 臨床像（均一／不均一／反応性） 管理法（観察／切除） 診断時病期（I–II／III–IV） 0.26（0.05–1.42） p=0.12 調整されていない主な因子：年齢、性別、リスク因子、異型度、病変サイズ、複数生検、切除時期。しかも診断時病期は、切除→早 期発見→生存という経路上の媒介因子になり得る。 Bernard et al. 2023, Supplemental Tables 4 and 5 31

Cox多変量モデル｜自由度と過適合 『3因子』でも、OSモデルは少なくとも4パラメータを推定する カテゴリ 必要な回帰係数 臨床像 均一／不均一／反応性 2 管理法 観察／切除 1 診断時病期 I–II／III–IV 1 3因子 少なくとも4パラメータ OSモデルの変数 合計 11件 4以上 約2.75 OSの死亡イベント 推定パラメータ event/parameter 10 events per variableは絶対規則ではないが、この規模では係数の偏り、標準誤差過小評価、CI不安定、完全／準完全分離が強く懸念される 。 Supplemental Table 5。カテゴリ変数は水準数−1の回帰係数を要する 32

Cox比例ハザード｜モデル診断 比例ハザード仮定は、p値ではなく時間パターンを診断する 診断方法 確認する内容 本論文 log-minus-log曲線 群ごとの曲線が概ね平行か 報告なし Schoenfeld残差 残差と時間の関連、global test／変数別test 報告なし HRが時間とともに変化するか 報告なし 影響診断 少数例が係数を支配していないか 報告なし 連続変数の関数形 年齢などのlog-hazardとの線形性 報告なし 時間×曝露交互作用 PHが破れる場合は、時間依存HR、期間別HR、RMST差、一定時点の生存差などを検討する。単一HRだけで全期間を要 約しない。 Coxモデルの標準的診断項目。Bernard et al.では診断結果の記載なし 33

Coxモデルの限界 死亡11件では、多変量Coxモデルは極めて不安定 42例 11件 3因子 悪性化後の解析対象 死亡イベント 各多変量モデル • 比例ハザード仮定＝群間HRが追跡期間を通じて概ね一定、という前提。検証結果は報告されていない • 死亡11件に3因子（カテゴリ水準を含めればさらに多い）を入れ、過適合と広いCIの危険が大きい • 悪性化した人だけに条件付けるため、選択／collider biasが生じ得る • stage調整は診断効果の経路を遮断し、求めたい総効果とは異なる推定になる Bernard et al. 2023, Results pp.3101–3102; Supplemental Tables 4–5 34

アウトカム定義 生存時間の起点とDFS定義が、本文内で一致していない Methods p.3099 Results p.3101 Time-to-outcome was calculated from malignant diagnosis… OS was considered … between first diagnosis of OED and death 起点：悪性診断時 起点：初回OED診断時 起点が違えば、同じHRでも意味が変わる。再現解析不能の重大事項 Bernard et al. 2023, Methods p.3099; Results p.3101 35

Time to diagnosis TTDに差がないことは、監視・検出バイアスを否定しない 切除 vs 観察：HR 1.01（95%CI 0.52–1.94）, p=0.99｜単変量・調整因子なし 一見：診断までの時間は同じ しかし：CIは約半減～約2倍 • 悪性化した症例だけのcase-only解析なら、非悪性化例の打切り情報を使えない • 切除で既存微小癌を発見する機序は、平均的TTDだけでは検証できない • 臨床受診回数が同程度でも、生検閾値・採取範囲・病理検出能は同じとは限らない Bernard et al. 2023, Supplemental Table 2; Discussion p.3104 36

アウトカム定義｜競合リスク 悪性化・再発・死亡は、競合事象とestimandを先に定義する 臨床疑問 イベント 競合事象／注意 OEDがOSCCへ悪性化するか OSCC診断 悪性化前の死亡は、その後の悪性化を不可能にする競合事象 悪性化後に再発・進行するか 再発／進行 再発前死亡を単純打切りにすると非情報性仮定が必要 全死亡を減らすか 原因を問わない死亡 競合リスクはないが、time zeroと群定義が必要 原病死を減らすか OSCC死亡 他因死は競合事象。cause-specific HRとsubdistribution HRは別 Kaplan–Meierで競合事象を打切ると、悪性化・原病死の累積発生確率を過大評価し得る。個人の絶対リスクには累積発生 関数（CIF）が適切。 Bernard et al. 2023の悪性化・DFS・OS定義を競合リスクの観点から整理 37

その他の統計問題 複数の小さな問題が、全体の不確実性をさらに増やす 問題 統計学的影響 多数の単変量検定 p≈0.05の偶然陽性が増える 欠測値を除外 missing at randomの検証なし “no dysplasia”を後から遡及 複数病変/患者の可能性 multiple biopsies 平均TTT Bernard et al. 2023, Methods/Tables 1–4 and Supplement 将来情報に基づく選択 独立性仮定が不明 結果に近い時間依存変数・逆因果 悪性化例に条件付けた値 38

再現可能性 Rを使用した記載だけでは、解析の再現性は担保されない All analyses were conducted with R v4.2.1 and reported using the reportRmd package. R 4.2.1で解析し、reportRmdで報告した、と記載。 • 論文著者は実際の解析環境としてR 4.2.1を使用したと明記 • ただし解析コード、package version、sessionInfo()がなく、第三者が同じ結果を再現できない • 匿名化データは公開されず“request”のみ • 主要定義・起点・表合計に不整合がある • 本資料のRR・RD再計算は公表2×2表をPythonで計算し、著者のR環境を再現したものではない 結論：著者がRを使った可能性は高いが、『確認したパッケージで再解析できた』とは言え ない Bernard et al. 2023, Statistical analysis p.3099; Data availability p.3104 39

総合Risk of Bias 介入効果の因果推論としては、非常に深刻なバイアスリスク 領域 判断 主な理由 交絡 Critical grade・部位・大きさ・切除可能性 参加者選択 Serious 後方視的・将来情報を含む選択 介入分類 Critical 経過中の切除を固定曝露化 介入逸脱 Serious 切除時期・範囲・断端が不均一 欠測 Serious 脱落・欠測処理が不明 アウトカム測定 Critical 切除が癌検出そのものに影響 選択的報告 Serious 定義・表の不整合、主要調整効果は付録 ROBINS-Iの考え方に沿った本資料の批判的評価（正式な二重評価ではない） 40

望ましい解析 本来は“target trial”を明示して解析する Time zero OED確定 戦略定義 一定期間内切除 vs 観察 時間依存曝露 またはlandmark 悪性化まで 追跡 • 悪性化：Coxまたは競合リスク累積発生関数 • 治療選択：propensity score/IPTW、またはg-methods • 切除による潜在癌検出を別アウトカムとして定義 • 患者内複数病変はcluster-robust SE／frailtyで処理 • 未測定交絡と曝露猶予期間の感度分析 推奨解析設計：target trial emulation / time-varying exposure / competing risks 41

望ましい解析｜estimand 再解析では、予防効果と診断効果を別のestimandとして定義する 構成要素 悪性化予防効果 診断効果 対象集団 初回OED診断、既知OSCCなし 切開生検でOED、潜在浸潤癌の疑い 介入戦略 例：診断後90日以内に完全切除 広範切除標本による追加組織診断 比較 同期間は観察・必要時再生検 通常の切開生検／監視 一定期間のOSCC累積発生 切除標本で新たに検出されたOSCC、診断時病期 重み付け生存解析／g-methods、死亡を競合事象 診断精度・検出率、verification biasを評価 アウトカム 主解析 同じ『切除』でも、治療戦略の効果と、より多くの組織を採る検査戦略の効果は別。統計解析・メタ分析・患者説明を 分ける。 本研究の2つの臨床疑問を、明示的なestimandへ再構成 42

望ましい解析｜実務フロー 原データがあれば、解析はこの順序で再構成する 1 病変ではなく患者IDも確認 複数病変をcluster化 2 OED診断日・切除日・OSCC日 time zeroと曝露履歴を作成 3 baseline交絡を事前規定 age, sex, grade, site, size, multifocality, clinical appearance, risks 4 切除を時間依存で扱う 必要ならtime-varying confoundingへMSM 5 死亡を競合事象として解析 cause-specific Cox＋CIF／Fine–Grayを目的別に 6 感度分析 landmark、grace period、未測定交絡、欠測、多重病変 解析コード、data dictionary、変数作成規則、sessionInfo()を公開して初めて、第三者が同じ結果を検証できる。 本研究を再解析する場合の推奨手順 43

エビデンス統合への利用 メタ分析では、3つの推定対象を同じプールに混ぜない 利用できる そのまま使えない • 観察研究の症例特性 • RCT相当の治療効果 • 粗2×2表：27/94 vs 15/61 • 『切除は無効』という等価性結論 • 病期分布：21/27 vs 3/14 • 単変量HRを調整済み効果として統合 • 切除による診断収量という仮説 • 6.4%を個人の年間リスクとして適用 • 原著探索の重要な起点 • 陰性断端の効果判定 悪性化予防、癌の早期検出、悪性化後の予後は別アウトカム・別集団。効果量も解釈も分 離する。 本研究をSR/GLへ組み込む際の実務的提案 44

結論の境界 ここまでの結論：関連は示すが、切除の因果効果は推定できない 論点 言えること 言えないこと 悪性化 粗率に明確な差を検出せず 切除は無効・同等 病期 悪性化例で切除歴群に早期癌が多い 切除が癌進行を抑制 生存 単変量では切除歴と良好な生存が関連 切除が死亡を減らす 断端 小規模で差を検出せず 陰性断端は無意味 臨床 広範組織採取の診断価値を示唆 一律切除を支持 Bernard et al. 2023およびSupplemental Tablesの統合解釈 45

ここから：システマティックレビュー／メタ分析での扱い この研究を『入れるか』より、 『何の数字を、何として入れるか』が重要 観察研究であること、群定義が経過後に決まること、調整が不十分であることを、抽 出・統合・確実性評価の全段階に反映する。 以下では、採否判断 → 数値選択 → 統合方法 → 感度分析 → 結論表現、の順に具体化する 。 Bernard et al. Head & Neck. 2023;45:3096–3106. d oi:10.1002/hed.27539

メタ分析｜採否判断 採用は可能だが、非無作為観察研究として別枠に置く レビューの問い 扱い RCTのみを対象 除外：研究デザインが適格基準外 観察研究も含む介入効果 採用可：NRSIとしてRCTと分け、ROBINS-Iで評価 OEDの自然史・悪性化率 採用可：ただし管理群比較とは別に、症例構成と追跡差を記録 切除の診断収量・診断時病期 採用可：悪性化予防とは別アウトカムとして扱う 主要介入効果のRisk of BiasはCritical相当。主解析に入れる場合も、除外感度分析を必須とする 。 本資料の実務提案。NRSI＝non-randomized study of interventions 47

メタ分析｜数値選択 悪性化2×2表を優先し、『粗い関連』と明記する 群 悪性化 非悪性化 合計 切除歴あり 27 67 94 観察／切開のみ 15 46 61 計算可能：RR 1.17（0.68–2.01）｜OR 1.24（0.59–2.58）｜RD +4.13%（−10.02～+18.29%） 重要：これはベースライン治療群の比較ではなく、『経過中に一度でも切除された群』との粗比較。調整済み 悪性化効果は報告されていない。 Bernard et al. 2023, Table 3A。効果量は公表2×2表から再計算 48

メタ分析｜抽出表 アウトカムごとに使える数字と、使ってはいけない混ぜ方を固定する 推定対象 抽出する数字 統合上の位置づけ 悪性化予防 27/94 vs 15/61 RR 1.17 または OR 1.24 NRSIの粗効果として別プール 診断時早期病期 21/27 vs 3/14 OR 12.83（2.68–61.45） 悪性化例に限定した診断アウトカム 悪性化までの時間 TTD HR 1.01（0.52–1.94） 単変量・調整なし。予防HRとして使わない 悪性化後DFS／OS 調整HR 0.51／0.26 悪性化例の予後。予防効果と統合しない 全体6.4% 比較効果でない。算出法不明のため慎重 年間MTR Bernard et al. 2023, Tables 2–4; Supplemental Tables 2, 4, 5 49

メタ分析｜調整効果の質 『調整済みHR』を優先すれば解決、とは限らない なぜ因果効果として弱いか 採用する場合のラベル • 対象は悪性化した42例だけ：悪性化への条件付け で選択バイアス • adjusted association among transformers • ベースラインのgrade・size・age等が未調整 • 総介入効果ではなく悪性化後予後の解析 • 切除時期を時間依存曝露として扱わない • 調整因子をDFS／OSごとに完全記載 • stageは切除後の媒介因子になり得る • 未調整HRとは別に抽出・別プール • イベントが少なく過適合・広いCI • Critical ROBとして確実性を下げる 調整の有無ではなく、調整セットが因果質問に適切かを評価する。 Bernard et al. 2023, Supplemental Tables 4–5に基づく解釈 50

メタ分析｜統計モデル 統合では、効果指標・時間軸・調整レベルを揃える 判断点 RR・OR・HR 追跡期間が異なる研究 推奨 原則として別々に統合。意味の異なる指標を無変換で混ぜない 可能ならtime-to-eventの調整HRを優先。本研究には有効な悪性化HRがない 粗効果と調整効果 別プール。調整因子の十分性を表にして比較 RCTと観察研究 別プール／別SoF。統合しても研究デザイン別サブグループを示す 研究数が少ない ランダム効果＋Hartung–Knapp、τ²、予測区間を提示 メタ分析の一般的な実務原則。本研究の曝露・アウトカム定義に合わせて適用 51

メタ分析｜異質性とバイアス ランダム効果モデルは、系統的バイアスを平均化して消せない ランダム効果が扱うもの 扱えないもの • 研究ごとに真の効果が異なる可能性 • ever-excisedによる時間誤分類 • sampling errorと研究間分散τ² • 未調整交絡・選択バイアス • 平均効果と予測区間 • 誤ったtime zeroやアウトカム混在 • 同じ方向の系統的バイアス I²が低くても研究が同じバイアスを共有すれば正しくない。研究数が少ない状態でのメタ回帰も、交絡を解 決せず不安定になる。 観察研究メタ分析で区別すべきstatistical heterogeneityとrisk of bias 52

メタ分析｜抽出チェックリスト 抽出表には、効果量だけでなく『どう群が作られたか』を残す 抽出領域 Bernard 2023で記録すべき内容 解析単位 155 cases。患者数・患者内複数病変の扱いは不明 time zero 初回OED診断。ただし生存起点は本文内で不一致 曝露定義 経過中の任意時点でexcisional biopsy＝ever-excised 切除時期・猶予期間 分布・中央値・診断からの期間が未報告 群間差 grade、site、size、multifocality、multiple biopsies等 調整セット 悪性化OR：なし／未報告。DFS・OSは別々の3因子 追跡・打切り 平均45.5 vs 57.7か月。打切り理由・risk tableなし Risk of Bias 交絡・介入分類・アウトカム検出をCritical候補 Bernard et al. 2023本文・Supplemental Tables 1–5から作成する抽出項目 53

メタ分析｜必須の感度分析 この研究の影響を、感度分析で見える化する ①除外 Critical ROB研究を除外 ②群定義 baseline切除のみ vs ever-excised ③効果量 粗効果のみ vs 適切な調整効果のみ ④対象 low/high grade、単発/多発を分離 ⑤意図 治療目的 vs 診断目的の切除 ⑥追跡 十分な追跡期間を持つ研究に限定 Bernardを除外すると結論が変わるなら、プール推定はこの1研究の分類問題に依存している。 本研究を含む観察研究メタ分析に対する推奨感度分析 54

メタ分析｜GRADEと報告 確実性は『非常に低い』から開始し、因果表現を避ける 報告項目 推奨する書き方 効果 『切除歴と悪性化の粗い関連はRR 1.17（0.68–2.01）』 限界 『群は経過後に分類され、重要な交絡因子は調整されていない』 結論 『利益も害も除外できず、切除の予防効果は不確実』 病期・生存 『悪性化例に限定した仮説生成的関連』として別記 確実性 介入効果はVery low。観察研究＋Critical ROB＋不精確性 避ける表現：『切除は無効』『切除は生存を改善する』『有意差がないので同等』 本研究のROB・不精確性・推定対象の混在を踏まえた報告例 55

最終結論 メタ分析に入れるなら、主要数値は 27/94 vs 15/61の粗悪性化データ ただし『経過中に一度でも切除』という問題のある群定義で、調整済み悪性化効果は未報告 。Critical ROBの観察研究として、別プールと除外感度分析を行う。 診断時病期OR、TTD、DFS／OSのHRは、それぞれ診断効果・悪性化後予後の副次解析として分 離し、悪性化予防効果と混ぜない。 Bernard et al. Head & Neck. 2023;45:3096–3106. d oi:10.1002/hed.27539