long COVIDと認知機能障害

COVID-19 後遺症としての認知機能障害 －病態機序と治療の展望－ 下畑 享良 岐阜大学大学院医学系研究科 脳神経内科学分野

COI 開示 発表者：下畑 享良 岐阜大学大学院医学系研究科脳神経内科学分野・教授 演題発表に関連し，明示すべきCOI関係にある企業などは ありません．

Long COVIDの基礎知識

Long COVID WHOによる定義 A clinical case definition of post COVID-19 condition by a Delphi consensus, Oct. 6, 2021（https://bit.ly/3GdixCb） • SARS-CoV-2感染の可能性が高い，または 確定した既往歴のある人が，発症から通常 3ヵ月後に，少なくとも2ヵ月間持続する症状 を持ち，他の診断では説明できない場合に 生じる．

• https://bit.ly/3GdixCb

Long COVIDに関する用語 JAMA. Aug 3, 2022 （doi.org/10.1001/jama.2022.1 4089） 用語 意義 使用される領域 post-COVID-19 condition（PCC） ウイルスの直接的・間 臨床現場，医療制度 接的な影響による病気 への負担の評価， を とらえる広義の用語 サーベイランス postacute ウイルスの直接的影響 臨床現場 sequelae of SARS（例：neuro-PASC） により病気をとらえる CoV-2 infection （PASC） 狭義の用語

20歳代にピークがあり， 働き盛りにかけて多く，女性優位 女性 JAMA doi: 10.1001/jama.2022.18931 男性

Long COVIDの３分類と頻度 JAMA doi: 10.1001/jama.2022.18931 10カ国で進行中のコホート 研究（1906人の感染者と1052 人の入院患者）． 3万7262件の市中感染と 9540件の入院患者に関する 公表データ， 130万件の感染に関するICD コード化された医療記録デー タを追加． 呼吸障害 疲労 認知障害 60.4％ 51.0％ 35.4％

PASC スコアができた （13項目，カットオフ値12） RECOVER研究 米国85の施設において COVID-19の既往がある 8646人と未感染者1118人 を登録し，有意差を認める 13症状を決定． → 重み付けを行い，点数 をつけスコアを作成． Tanayott T et al. JAMA. May 25, 2023. doi:10.1001/jama.2023.8823 Log odds ratio スコア 嗅覚・味覚障害 0.766 8 労作後倦怠感 0.674 7 慢性咳嗽 0.438 4 ブレインフォグ 0.325 3 口渇 0.255 3 動悸 0.238 2 胸痛 0.233 2 疲労 0.148 1 性欲・性能力減退 0.126 1 めまい 0.121 1 胃腸症状 0.085 1 運動異常症 0.072 1 脱毛 0.049 0

ブレインフォグは単一の症状ではない McWhirter L et al. What is brain fog? J Neurol Neurosurg Psychiat 2023;94:321-325. ③ 英国の掲示板型ソー シャルニュースサイト Redditから「brain fog」を 含む投稿で，一人称で 自分の症状を書いた 141件を解析． 中身を確認することが 大切！ ② ①

後遺症は COVID-19 だけではない Nat Med. 2022 May;28(5):911-923. • さまざまなウイルスが後遺症をきたす． Post-acute infection syndromeという 概念が提唱されている． • 後遺症も，筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労 症候群（ME/CFS）のように類似する．

Long COVIDのトピックス １．バイオマーカー ２．経時変化

診断バイオマーカーとしての 血清コルチゾールの半減 Nature. 2023 Nov;623(7985):139-148. Long COVID 患者99名を含む215名の横断研究 HPA axisの障害？

診断バイオマーカーとしての IFN-γの同定 末梢血単核球からの IFNγ放出 Kurishna BA et al. Sci Adv. 2024 Feb 23;10(8):eadi9379. Long COVIDにおける 持続的な上昇と 回復による低下

Long COVIDのなりやすさを規定する さまざまな因子の判明 遺伝学 的要因 転写因子FOXP4 （Forkhead box protein P4） medRxiv. July 01, 2023. T細胞における抗原特異的 反応や，肺分泌上皮細胞の 再生に関与 Long COVID 臨床 症候 頭痛の既往，頻脈，疲労，神経認知・ 神経過敏性の症状，呼吸困難 Lancet preprint: http://dx.doi.org/ 10.2139/ssrn.4505315 免疫学 的要因 急性期におけるウイルス感染の程度とそれに 伴う宿主免疫応答 medRxiv. July 16, 2023. SARS-CoV-2抗原特異的メモリーT細胞の 不十分な活性化 Sci Rep 13, 11071 (2023)

オミクロン株感染の90日後，18.2%が Long COVIDの診断基準を満たす medRxiv 2023.08.06.23293706 • 2022年7月～8月にオーストラリアで実施されたオミクロン株感染者 11,697人（94.0％が3回以上ワクチン接種）の90日後の追跡調査 • Long COVIDの基準を満たしたのは18.2％ • 疲労（70.6％），brain fog（59.6％），記憶障害・混乱（32.5%） • 17.9%が就労/就学困難 • 予測因子：女性，50～69歳，既往症，ワクチン接種回数が少ない

本邦（広島）における罹患後症状の 経時的変化 Ballouz T et al. BMJ 2023；381：e074425 Bowe B et al. Nat Med. 21 August 2023 78.4 47.6 31.0 34.6 10.8 6.8 • 危険因子：年齢，女性，糖尿病，デルタ株期間中の感染，喫煙． • 日常生活に支障をきたす症状が3ヵ月以上持続したのは12.6％．

６ヶ月で改善しない患者の多くは 2年間症状が持続する Ballouz T et al. BMJ 2023；381：e074425 Bowe B et al. Nat Med. 21 August 2023

約半数は2年経過しても回復しない 回復しにくい危険因子が存在する 疲 労 Hartung TJ et al. eClinicalMedicine. 2024 Feb 3;69:102456. 認知機能障害 回復しない頻度 54% 43% 危険因子 高度の抑うつ，頭痛 男性，高齢，12年間未満の教育歴

今後，呼吸器疾患から神経疾患としての側面が重要になる COVID-19 と認知症 臨床研究 画像・病理研究 病態研究 治療研究

注目される臨床研究

感染1年後のアルツハイマー病の リスクはハザード比 2.03と高い 米国退役軍人省データベース COVID-19患者 15万4068人 健常対照 563万8795人 歴史的対照 585万9621人 12ヵ月後におけるハザード比 全神経学的後遺症 1.42 認知・記憶障害 1.77 アルツハイマー病 2.03 4/4 11.2, 高血圧 1.97，頭部外傷 1.5, DM 1.3-1.6 Nat Med. 2022 Sep 22. （doi.org/10.1038/s41591-02202001-z）

感染群の認知機能は非感染群より 3年間のすべて時点で低下する EMQテストの増悪 （13項目の記憶に関する質問票） N Engl J Med. 2024 Feb 29; 390(9):863-865. ノルウェー11.2万人の検討 （5.7万人が陽性） 年齢，ワクチン接種，既往症などの 交絡因子を調整

1年後も脳損傷が持続している Research 05 Jan, 2024 https://doi.org/10.21203/rs.3. rs-3818580/v1 血清Nfl-L（軸索損傷) GFAP（アストロサイト損傷) COVID-19患者および neuro-COVID患者で上昇 タウ neuro-COVID患者で上昇 急性期から１年が経過しても， 神経合併症のない患者でさ え，神経細胞・アストロサイト の障害が持続している．

• https://doi.org/10.21203/rs.3.

180件の研究が対象になった COVID-19罹患後認知症候群のScoping Review Eur J Neurol. 2023 Aug 4. （doi.org/10.1111/ene.16027） 疲労，不安，うつの合併が多い 前向性 記憶障害 注意・遂行 障害 精神運動遅延 喚語困難 ブレインフォグ その他の 言語障害 その他の 認知障害

認知症をきたしやすい患者は？ １．高齢者 ２．急性期が重篤/長期持続 ３．持続的な嗅覚障害 ４．初期の変異株

武漢で60歳以上の入院患者の 認知症のリスクは上昇する JAMA Neurol. March 8, 2022 （doi.org/10.1001/jamaneuro l.2022.0461） • 感染後生存者1438名と対照438名の 12ヵ月後の認知機能を評価した． • 認知症の有病率 12.4％． • 重症例ではTelephone Interview of Cognitive Status-40スコアが非重症 例および対照よりも低かった． 対照 非重症 重症

入院患者の認知機能障害を予測する2 つの 血液バイオマーカー（フィブリノゲンとD-ダイマー） Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02525-y フィブリノゲン 炎症物質としての直接作用 過凝固状態の影響 D-ダイマー 脳や肺血管の微小血栓

• https://doi.org/10.1038/s41591-023-02525-y

ノルウェーの自宅療養の軽症者でも 6ヶ月後の記憶障害は多い 全年齢 （247名） 何らかの 症状 55% 呼吸困難 15% 味覚・ 嗅覚障害 27% 記憶障害 18% 疲労 30% Nature. June 23, 2021 （doi.org/10.1038/s41591-02101433-3）

ノルウェーの自宅療養の軽症者でも 6ヶ月後の記憶障害は多い Nature. June 23, 2021 （doi.org/10.1038/s41591-02101433-3） 全年齢 （247名） 0-15歳 （16名） 16-30歳 （61名） 31-45歳 （58名） 46-60歳 （67名） 60歳以上 （45名） 何らかの 症状 55% 13% 52% 59% 61% 60% 呼吸困難 15% 0% 13% 17% 18% 18% 味覚・ 嗅覚障害 27% 13% 28% 34% 28% 20% 記憶障害 18% 未評価 11% 16% 22% 24% 疲労 30% 未評価 21% 31% 33% 36% 高齢は危険因子だが，若い世代でも記憶障害も生じうる．

軽症感染の18－60歳において 4人に1人が視空間認知障害を呈する Mol Psychiatry. 2023 Feb;28(2):553-563. • ブラジル軽症感染者（回復後4ヶ月以降）の高次脳機能を検討． 健常者と比較し，レイ複雑図形検査異常が顕著に多い（26%対6%） → 視空間認知再構成機能や視覚記憶機能の障害 • これらは白質体積と糖代謝と逆相関，血液炎症マーカーと相関．

持続的な嗅覚障害は 認知症の予測因子である AAIC 2022 (Alzheimer’s Association International Conference) • アルゼンチンにてMHRより成人766名（55〜95歳）を抽出し， 1年間，前向きに追跡した（感染者88.4%，対照11.6%）． • 持続的嗅覚障害は感染者の40%であったが，3か月過ぎて 持続する場合，認知機能障害がおよそ1.5倍高くなること が示された．

症状の持続期間と変異株の種類が 認知機能低下に影響する N Engl J Med. 2024 Feb 29; 390(9):806-818. 英国11.3万人の検討 武漢αδο IQ低下の程度 非感染群と比較し， 線形回帰モデル 非感染 <4週 傾向スコアマッチ分析 4-12週 12週以内 改善せず 症状改善 －3 症状改善せず －6 ICU入室 －9 再感染 －2

小括１ • COVID-19はアルツハイマー病のリスクを ２倍程度 上昇させ，そのリスクは１年以上持続する． • 認知症を来しやすい要因として，高齢者，重症感染， 持続的嗅覚障害，初期の変異株が報告されている． • 軽症感染でも（気が付かないだけで）高次脳機能に 影響が生じている可能性がある→感染を避けるべき．

注目される画像・病理研究

感染4か月半後，とくに高齢者で 眼窩前頭皮質などの萎縮が生じている． Nature march 7, 2022 （doi.org/10.1038/s41586 -022-04569-5） • UK Biobankに登録された51～81歳で， 感染前後の頭部MRI検査を比較した • 感染者401名と対照384名． (i) 対照 眼窩前頭皮質＊，および海馬傍回の 灰白質厚および組織コントラストの 大幅な減少 (ii) 全脳サイズの大幅な減少 (iii) 対照より顕著な認知機能低下 感染者 (iv) これらの変化は，入院患者15名を 除いても確認された． ＊味覚・嗅覚を含む感覚，情動，意思決定，ストレス耐性

眼窩前頭皮質では組織損傷と 主にアストロサイトに感染を認める Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 Aug 30;119(35):e2200960119 （doi.org/10.1073/pnas.22 00960119） • ワシントン大学の報告． COVID-19で死亡した26人から採取 した眼窩前頭領域＊の脳組織で， 5人に組織傷害を認め， 全例でウイ ルス遺伝物質を認めた． • 全細胞の37％がスパイク蛋白陽性， 特にアストロサイトに多かった．

マカクザルの感染実験で老齢ザルでは 感染が嗅球から眼窩前頭皮質に及ぶ Cell Reports. Oct 12, 2022 （doi.org/10.1016/j.celrep. 2022.111573） 若年 老齢 高解像度顕微鏡

感染実験はヒトACE2を発現マウスか サルが必要 いたるところに感染し，スパイクタンパクが認められる おもに神経細胞の細胞質でウイルス複製は生じる 軸索輸送を介してウイルスが伝播し，軸索は断片化する

嗅覚伝導路の異常信号は パンデミック当初から報告されていた① 25歳放射線技師，無嗅症発症1日後のMRI所見 ウイルスの嗅球と直回への侵入 JAMA Neurol. May 29, 2020 （doi:10.1001/jamaneurol.2020.2125）

嗅覚伝導路の異常信号は パンデミック当初から報告されていた② 96歳女性 発熱と全身けいれんにて入 院．入院2日前から，嗅覚 消失，意識障害，行動異常． 造影効果なし FLAIR DWI ADC １．直回 ２．前帯状回 ３．第一前頭回極部 ４．梨状皮質 ５．扁桃体 ６．前部海馬 Neurology 2021, 96; e645-e646

オミクロン株の感染では 嗅覚障害は認めないが・・・・ Nat Commun 14, 4485 (2023). （doi.org/10.1038/s41467-02340228-7） ハムスターにナノルシフェラーゼ発現SARS-CoV-2ウイルスを 感染させ，４日めに評価，ウイルスの脳での発現を確認． 嗅球腹側における集積．嗅覚障害は生じないものの， 神経侵襲性は武漢株を含めた他の変異株と変わっていない．

SARS-CoV-2ウイルスが脳血管に影響を及ぼす機序 ウイルス感染後神経炎症が生じ， J Neuroinflammation 20, 179 (2023). 感染30日でピークに達する （doi.org/10.1186/s12974-023-02857-z） デルタ株に感染させたアカゲザル4頭を 18-kDa translocator protein（TSPO）PET で評価した． TSPOは神経炎症のマーカー （ミトコンドリア外膜に存在） 感染後2日目からサルの脳全体でトレー サーの取り込みが増加し，感染後30日 目までで約2倍に増加した（N=4）． 海馬と大脳皮質では，ミクログリア， アストロサイト，内皮細胞でTSPOが 発現が認められた．

SARS-CoV-2ウイルスが脳血管に影響を及ぼす機序 ヒトPASCでも脳内の幅広い領域で bioRxiv. October 20, 2023. 神経炎症が生じている． （doi.org/10.1101/2023.10.19.563117） • 神経炎症のマーカーである[11C]PBR28 PET神経画像（TSPO結合性リガンド） を用いて12人のPASC患者と43人の健常対照者を比較． • 中～前帯状皮質，脳梁，視床，大脳基底核，脳室境界部など幅広い脳領域で， 神経炎症が有意に増加

Brain fog には 血液脳関門破綻が関与する BBB破綻マーカー S100B アストロサイト由来蛋白の血中への漏出 Nat Neurosci. 2024 Feb 22. （doi.org/10.1038/s41593-024-01576-9）

軽症感染患者の脳では 変化は生じているのか？ Neurology. 2022 Dec 16:10.1212/WNL.0000000000201682. • 難治性てんかんに対する焦点切除術目的に 入院した症例 • 入院中に院内感染．発熱・呼吸器症状のみで 改善（中枢神経症状なし） • 感染後17日目に予定していた焦点切除術を 施行．切除した脳を調べたところ・・・

軽症感染でも脳の微小血管に 炎症が生じていた！ Neurology. 2022 Dec 16:10.1212/WNL.0000000000201682. 血管炎が神経後遺症の発現に関与している？

小括２ • 高齢者では感染後，眼窩前頭皮質の萎縮や機能障害 が生じうる． • 嗅球から眼窩前頭皮質までの嗅覚伝導路にウイルス 感染や炎症の伝播が生じる可能性がある． • ヒトにおいても感染後，神経炎症や血液脳関門破綻， 微小血管炎が生じうることが示された．

注目される病態研究

６つの病態が複雑に関与する ①持続感染 ③腸内細菌叢への影響 ⑤微小血管血栓症 Nat Rev Microbiol. 2023 Jan 13:1–14. （doi.org/10.1038/s41579-022-00846-2） ②ウイルス再活性化（EBV，HHV-6） ④自己免疫 ⑥脳幹・迷走神経の機能障害

６つの病態が複雑に関与する ①持続感染 ③腸内細菌叢への影響 ⑤微小血管血栓症 Nat Rev Microbiol. 2023 Jan 13:1–14. （doi.org/10.1038/s41579-022-00846-2） ②ウイルス再活性化（EBV，HHV-6） ④自己免疫 ⑥脳幹・迷走神経の機能障害

②ウイルス再活性化 EBウイルス再活性化と疲労 EBV再活性化を示唆する 血清学的証拠（早期抗 原拡散IgG陽性）は疲労 と強く関連（OR = 2.12） J Clin Invest. 2023 Feb 1;133(3):e163669

⑥脳幹・迷走神経の機能障害 迷走神経障害に伴う症状と検査異常 横隔膜曲線の扁平化（47％対6％対14％，p=0.007） 食道蠕動運動の低下（34％対0％対21％，p=0.020） 胃食道逆流（34％ vs 19％ vs 7％，p=0.130） 食道裂孔ヘルニア（25％対0％ 対7％，p=0.050） Lancet preprint. https://ssrn.com/abstr act=4479598 頻脈 咳嗽 下痢 腹痛等

• https://ssrn.com/abstr

異なる病態を結びつけるメカニズムの発見 ①持続感染 ③腸内細菌叢への影響 ⑤微小血管血栓症 ②ウイルス再活性化（EBV，HHV-6） ④自己免疫 ⑥脳幹・迷走神経の機能障害

セロトニンの欠乏！ Cell. Oct 16, 2023. （doi.org/10.1016/j.cell.2023.09.013）

諸悪の根源 持続感染 ①持続感染 ③腸内細菌叢への影響 ⑤微小血管血栓症 Nat Rev Microbiol. 2023 Jan 13:1–14. （doi.org/10.1038/s41579-022-00846-2） ②ウイルス再活性化（EBV，HHV-6） ④自己免疫 ⑥脳幹・迷走神経の機能障害

①持続感染説の端緒 ウイルススパイク蛋白が感染1年後の血漿に認められる 急性COVIDのみ 26名 Clin Infect Dis. 2023 Feb 8;76(3):e487-e490. Long COVID 37名 月 S1サブユニット 月 スパイク蛋白（S） 月 ヌクレオカプシド（N） 驚くべきことに，SARS-CoV-2陽性診断から数ヶ月後でも，PASC患者のほぼ65%で S，S1，Nのいずれかが検出された（Sは60%で検出）

持続感染の頻度は1000人から200人に1人 Nature (2024). 21 Feb, 2024 （0.1〜0.5％） (doi.org/10.1038/s41586-024-07029-4) 60日 • ウイルスRNAが30日間以上 持続して検出される381人 （うち54人は60日間以上）． • 大部分（82％）でウイルス量 が高値，低値，また高値と リバウンドしていた（ウイル ス複製を意味する）．

Viral reservoir さまざまな臓器におけるウイルスの検出 鼻咽頭ぬぐい液PCR陰性 ≠ ウイルス消失

腸管粘膜組織は感染後数ヵ月間 SARS-CoV-2ウイルスを保持する 回腸 大腸 Endosc Int Open. 2024 Jan 5; 12(1):E11-E22. 上部消化管内視鏡による 生検を受けた166例 下部消化管内視鏡による 生検を受けた83例． ヌクレオカプシド蛋白に 対する免疫染色陽性の 頻度 上部 37.34％ 下部 16.87％

脳を含む非呼吸器系臓器での 持続感染と複製 Nature 612, 758–763 (2022). 症状発現2週間の間に非呼吸器系臓器 （心筋，リンパ節，坐骨神経，眼組織， 中枢神経）でウイルスの複製が確認さ れ，症状発現後230日目でもウイルス 複製が確認された． 培養細胞を用いて，13日目の視床か ら複製能を持つSARS-CoV-2ウイル スを回収した．同ウイルスはヒト脳に 感染したのち複製する能力を有する ことが立証された．

SARS-CoV-2ウイルスが脳血管に影響を及ぼす機序 推定される脳への直接の 感染ルートは少なくとも４つ！ Front Neurol. 2021 Jan 20;11:573095 第４のルート，頭蓋骨・髄膜ルートが注目されている．

SARS-CoV-2ウイルスが脳血管に影響を及ぼす機序 スパイク蛋白は頭蓋骨骨髄から bioRxiv April 5, 2023. 脳内に到達する （doi.org/10.1101/2023.04.04.535604）

SARS-CoV-2ウイルスが脳血管に影響を及ぼす機序 ヒト頭蓋骨骨髄から検出される bioRxiv April 5, 2023. スパイク蛋白 （doi.org/10.1101/2023.04.04.535604） • 過去にCOVID-19に罹患し死亡したドイツ人の60%に回復後長い 時間を経て頭蓋骨におけるスパイク蛋白の蓄積が確認された．

軽症呼吸器感染でもサイトカインが 脳の障害をもたらす（間接経路） Cell. June 16, 2022 doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.008 マウス・ヒト軽度の呼吸器感染 ケモカインCCL11（エオタキシン）を含む 若年マウスに老齢マウスの血漿を暴露させると 認知機能障害をきたす（Nature 477, 90–94， 2011） 神経炎症

軽症呼吸器感染でもサイトカインが 脳の障害をもたらす（間接経路） Cell. June 16, 2022 doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.008 マウス・ヒト軽度の呼吸器感染 ケモカインCCL11（エオタキシン）を含む 若年マウスに老齢マウスの血漿を暴露させると 認知機能障害をきたす（Nature 477, 90–94， 2011） 神経炎症 神経機能回路障害 認知機能障害 ブレインフォグ 髄鞘化の障害 神経新生の障害

ウイルス持続感染による認知障害の機序 1. スパイク蛋白による神経毒性 2. 既存のアルツハイマー病病理の促進 3. ペルオキシソーム生合成因子の減少 4. 脳細胞融合（Syncytia） 5. ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）ニューロン の感染・細胞死 → 脳の病的老化

SARS-CoV-2ウイルスが脳血管に影響を及ぼす機序 頭蓋骨骨髄に注入したスパイク蛋白は bioRxiv April 5, 2023. 28日目の神経細胞死をもたらす （doi.org/10.1101/2023.04.04.535604） コントロール SARS-CoV2 S1 神経細胞死 インフルエンザHA

SARS-CoV-2ウイルスが脳血管に影響を及ぼす機序 頭蓋骨骨髄に注入したスパイク蛋白は bioRxiv April 5, 2023. 3日目にアミロイドβ産生をもたらす（doi.org/10.1101/2023.04.04.535604） コントロール SARS-CoV2 S1 インフルエンザHA

アルツハイマー病病理変化を 神経炎症が促進する可能性がある Transl Neurodegener. 2022 Sep 11;11(1):40 ACE2受容体への結合と発現抑制 アストロ サイト 活性化 ミクログリア 活性化 ほかにも ApoE4アリルが神経 炎症を増強する ADの海馬・側頭葉で Angiotensin II Ang II type 1 R Aβ，タウ凝集 炎症性サイトカイン （IL1β，IL6，TNF） Angiotensin-(1-7) Mas receptor ACE2発現が増加し， ウイルスとの結合を 増強する等，指摘さ 神経変性 れている． Brain Sci. 2022;12:1405

感染は神経炎症とペルオキシソーム 生合成因子の減少を招く • SARS-CoV-2が脳に暴露すると，感染が 制御されるにもかかわらず，強固な神経 炎症が誘導される． • 炎症性サイトカインの増加 • ペルオキシソーム生合成因子の減少 • その結果，酸化的ストレス，インターフェ ロン産生，脂肪酸のβ酸化の障害が生じ， 神経障害につながる． Ann Neurol. 2023 May 15. doi: 10.1002/ana.26679.

ウイルスが脳細胞の融合をもたらし 機能不全を来たす Sci Adv. 2023 Jun 9;9(23):eadg2248. doi: 10.1126/sciadv.adg2248 ウイルス性fusogen（融合物質） → 脳細胞の不可逆的な融合 （Syncytiaとよばれる巨大細胞） → 神経細胞コミュニケーション不全

ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）ニューロンの eBioMedicine. Sep 12, 2023 感染・細胞死 （doi.org/10.1016/j.ebiom.2023.104784） GnRHニューロン喪失：病的老化による認知機能障害に関連する （視床下部）

小括３ • 認知症を含む神経後遺症の機序として，ウイルスの 持続感染が重要視されている． • ほぼ全身の臓器にウイルススパイク蛋白が存在しうる． • 持続感染が認知機能障害を引き起こす種々の機序に ついても解明されつつある．

Long COVIDの性差研究 medRxiv. March 02, 2024. doi: https://doi.org/10.1101/2024.02.29.24303568

• https://doi.org/10.1101/2024.02.29.24303568

女性のほうが症状の負荷が重く， 症状も多臓器にわたる 女性優位 脱毛 男性優位 性機能障害 記憶障害，嗅覚・味覚障害も女性優位

Long COVIDの男女で免疫反応が異なっている 女性（図） 疲弊したT細胞↑，サイトカイン産生T細胞↑，ヘルペス族に対する抗体↑ (ウイルス再活性化) 男性 NK細胞↑，単球・樹状細胞↓，IL-8・TGF-β↑

女性ではテストステロン低下が Long COVIDを最もよく予測できる

男性ではエストラジオールン低下が Long COVIDを最もよく予測できる

Long COVIDでは H-P-O axis の調節異常が生じている GnRHニューロン脱落 テストステロン↓ エストラジオール↓ コルチゾール↓

小括４ • Long COVIDには性差があり，女性で症状が重く， 多臓器にわたる． • 男女で免疫反応にも差がある． • 女性ではテストステロン低下が，男性ではエストラジ オール低下が long COVIDを予見し，その背景には H-P-O axisの障害が関与している．

ウイルス RNA/蛋白 の持続 脳細胞の融合 （Syncytia） サイトカイン 放出とミクロ グリア活性化 視床下部下垂体 反応低下 コルチゾール 分泌低下 血管内皮炎症 血小板凝集 微小血栓形成 Dysbiosis トリプトファン 吸収不全 迷走神経不全 N Engl J Med. 2024 Feb 29;390(9):858-860

注目される治療研究

Long COVIDに対する 臨床試験 Nature. 2022 Aug;608(7922): 258260（doi.org/10.1038/d41586-02202140-w）に一部追加改変 • COVID-19ワクチン◯ • 抗ウイルス剤△ （モルヌピラビル，ニルマトルビル＋リトナビル，レムデシビル） • ラパマイシン，メトホルミン◯ • 抗うつ剤（ボルチオキセチン） ◯ • コルヒチン，ステロイド（コルチゾール） • 抗ヒスタミン薬（ファモチジン，ロラタジン） • RSLV-132（RNase-Fc fusion protein；血中を循環するRNAを除去） • 抗凝固薬カクテル • 高圧酸素療法 ※いずれの医薬品も現時点ではlong COVIDに対しては適応外

動物実験でワクチンは脳における ウイルス複製と障害を抑制する Nat Neurosci. 2023 Jan 9. doi: 10.1038/s41593-022-01242-y ワクチンは脳を守る 可能性がある

PASC は感染前の ワクチンにより減少する Tanayott T et al. JAMA. May 25, 2023. doi:10.1001/jama.2023.8823 Watanabe A et al. Vaccine. 2023 Mar 10;41(11):1783-1790. Nayyerabadi et al. Int J Infect Dis. 2023 Sep 15:S1201-9712(23)00720-8. RECOVER研究 ↓ 感染前ワクチン により減少する ↓ ↑ 再感染により 増加する ↑ Acute ：感染から30日以内にPASC出現 Postacute ：感染から30日以降にPASC出現 感染後の接種の効果は乏しく，54.4%の患者には効果がないというメタ解析も報告された．

PASC は感染前の ワクチンにより減少する BMJ. 2023 Nov 22;383:e076990. （doi.org/10.1136/bmj-2023-076990） ワクチン接種はPCCリスクを 低下させる（調整ハザード比 0.42，95％CI 0.38～0.46） ワクチン接種による抑制効果 は58％． 1回，2回，3回以上接種の 効果は，21％，59％，73％． Ann Epidemiol. 2024 Feb 19:S1047-2797(24)00031-0も 同様の結果（43～58%の抑制）

medRxiv November 05, 2022. （doi.org/10.1101/2022.11.03.22281 783） 抗ウイルス薬の効果 重症化のリスク因子が少なくとも1つあり，診断後30日間生存した患者を特定した． 陽性反応後5日以内にニルマトレルビル（パクスロビド®）を内服した9217人と， 対照4万7123人の評価を90日後に行った． 認知機能障害 も抑制された 0 0.5 1.0 ※ニルマトレルビル単剤は国内未承認 ※現時点ではニルマトレルビル/リトナビルは long COVIDに対して適応外

注目の臨床試験の開始 PaxLC clinical trial ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05668091 A Decentralized, Randomized Phase 2 Efficacy and Safety Study of Nirmatrelvir/Ritonavir in Adults With Long COVID. 第2相 1：1無作為化二重盲検試験 非入院の重症long COVID成人100名 Paxlovid（nirmatrelvir/ritonavir）を15日間と placebo/ ritonavir を比較 5日間でなく，15 日間使用する理由は， reservoirのウイルスの除去を目指すため． 2024年1月終了予定． ※現時点ではニルマトレルビル/リトナビルはlong COVIDに対して適応外

RECOVER-VITAL RECOVER-Neuro https://trials.recovercovid.org/documents/ RECOVER-VITAL%20Protocol%20V3.0.pdf https://trials.recovercovid.org/documents/ RECOVER-NEURO%20Protocol%20V2.0.pdf 米国 NIH 主導の PASC 治療研究 ① RECOVER-VITAL ウイルスの除去や炎症抑制の効果の検証 Paxlovid（より長期の25日間群を追加） ② RECOVER-NEURO 認知機能障害の改善しうる治療手段の検討 a. インターネットを介した脳トレ（BrainHQ） b. インターネットを介した脳トレ（PASC-Cognitive Recovery） c．経頭蓋直流電気刺激（tDCS） ③ 準備中 RECOVER-SLEEP，RECOVER-AUTONOMIC

• https://trials.recovercovid.org/documents/

感染後の抗ウイルス薬の効果は ないか，あってもわずか JAMA Intern Med. Oct 23, 2023. （doi.org/10.1001/jamainternmed.2023.5099） Ann Intern Med. 2023 Oct 31. （doi.org/10.7326/M23-1394） • 米国の外来高齢者を対象として，ニルマトルビル（パクスロビド®）と モルヌピラビル（ラゲブリオ® ）が，long COVIDの発症を抑制するか 検討したところ，効果はあるものの，絶対リスク減少率は2.7％， 0.8％（ハザード比0.87，0.92）と僅少だった． • ニルマトルビル（パクスロビド® ）が，long COVID発症を抑制するか 米国退役軍人において検討したところ，静脈血栓塞栓症および 肺塞栓症の複合リスクの低下（サブハザード比，0.65）を除き， ほとんどのPCC症状の罹患率は低下しなかった．

発症7日以内のメトホルミン内服は Long COVID発症を抑制する Lancet June 08, 2023 https://doi.org/10.1016/S147 3-3099(23)00299-2 米国の報告．発症7日未満の肥満傾向または肥満成人． 累積発生率（300日）：メトホルミン群6.3％，偽薬群10.4％ 発症7日以内開始 HR 0.59．3日以内開始 0.37． メトホルミン：mTOR阻害（ミトコンドリア機能回復），抗炎症・酸化ストレス ※メトホルミンは現時点ではlong COVIDに対しては適応外 偽薬群562人 メトホルミン群564人 14日間（500→1500mg漸増）

• https://doi.org/10.1016/S147

ボルチオキセチンは 認知機能を改善する Brain, 2023;, awad377 （doi.org/10.1093/brain/awad 377） ボルチオキセチン セロトニン（5-HT）の再取り込み阻害 作用と5-HT1A受容体刺激作用， 5-HT1B受容体部分的刺激作用， 偽薬 5-HT3，5-HT1D，および5-HT7 受容体拮抗作用など． ベースラインのCRPで調整すると ボルチオキセチン DSST（数字符号置換検査）スコアの 改善が認められ（p = 0.045），うつ症 状（p＜0.001），HRQoL（p＜0.001）も 改善した．

小括５ • 持続感染による脳への障害を考慮すると，ワクチン 接種によってCOVID-19を予防することが大切である． • 治療戦略として，抗ウイルス薬の長期間投与や，ミトコ ンドリア機能の回復が有効であるかが注目されている． • COVID-19から脳を守ることを啓発する必要がある． ご清聴，ありがとうございました！