Preventive Effects of Ramelteon on Delirium

Preventive Effects of Ramelteon on Delirium A Randomized Placebo-Controlled Trial JAMA Psychiatry. 2014; 71(4): 397-403. PMID: 24554232

導入 せん妄予防は大切 ラメルテオンの有効性は？

セッティング 2011/9/1-2012/10/31 4つの大学病院 1つの市中病院

対象 ⚫ 65-89歳 ⚫ 深刻な身体疾患で救外から入院 ⚫ 内服可能 除外基準 ⚫ 48時間以内に亡くなる可能性 ⚫ 認知機能が変動する可能性がある疾患(ex. DLB) ⚫ フルボキサミン内服 ⚫ アルコール離脱 ⚫ 統合失調症または双極性障害

ランダム化 ⚫ 乱数表を用いてランダム化 盲検化 ⚫ 評価者のみブラインド ⚫ 封筒を用いて盲検化 ⚫ 担当看護師、患者は投与薬を把握 ⚫ 薬剤の見た目は異なる

薬剤投与 7日間, 21時に A. ラメルテオン 8mg B. プラセボ ＊屯用としてヒドロキシジン使用可

評価項目 ベースライン 年齢 性別 BMI アルコール 睡眠薬 内服薬 せん妄の既往 入院理由

評価項目 ベースライン 合併症 Charlson comorbidity index 認知症 Clinical Dementia Rating ADL Performance status

評価項目 毎日 せん妄 Delirium Rating Scale–Revised-98 疾患重症度 APACHEⅡ

評価項目 プライマリーアウトカム DSM-4によるせん妄の診断 DRS-R98>14.5によるせん妄の診断 セカンダリーアウトカム 有害事象 睡眠の質 看護師、看護記録から情報収集

統計 両群のせん妄発症率比較 Kaplan-Meier法 単変量解析 時間も考慮 探索的なロジスティック回帰分析？？ 多変量解析 時間は考慮なし

目標症例 せん妄発生率の想定 プラセボ群 28% ラメルテオン群 3% せん妄の発症率は3-56%だから・・？？ 必要症例数 32x2=64例

患者組み入れ 緊急入院: 1,126例 ICU: 697例 一般病棟: 429例 除外 658例： 挿管 または 48時間 以内死亡 ICU: 39例 除外 306例： 48時間 以内死亡 61例： 精神疾患 など 一般病棟: 62例

患者組み入れ ICU: 39例 一般病棟: 62例 除外 15例： 同意せず 除外 19例： 同意せず ICU: 24例 一般病棟: 43例

患者組み入れ 緊急入院: 1,126例 除外： 1059例 ICU: 24例 一般病棟43例 計67例

患者の特徴 平均年齢：78歳くらい 入院理由：脳卒中、感染、心不全、骨折など 重症度：一般病棟かICUか悩むくらい 慢性疾患：1-2個くらい ADL：なんとか自立 認知機能：大半は保たれる

患者の特徴 67例 プラセボ群:34例 5例： 7日以内に 退院 1例： 肺炎重症化 プラセボ群:28例 ラメルテオン群:33例 8例： 7日以内に 退院 ラメルテオン群:25例

結果 せん妄の発症頻度 プラセボ群：11/34 (32%) ラメルテオン群：1/33 (3%) P=0.03 ※プラセボ群でDRS-R98が閾値以上だった患者が2名いたが、 DSM-4ではせん妄と診断されなかった

結果 せん妄発症まで、5.74日vs6.94日 P=.02

結果 せん妄の発症頻度（多変量解析） OR 0.07 (95% CI=0.008-0.54, P=.01) ※年齢、認知症の診断、感染症での入院のみ調整 ※せん妄の既往、睡眠薬、合併症、ADLなどは調整なし

内的妥当性 ランダム化 割付の隠蔽化 マスキング ベースライン ITT解析 脱落がないか サンプルサイズ 〇乱数表 ×知りうる方法がある ×容易に割付がわかってしまう 〇おおむね同等 △不明 ×サンプル数に比較して脱落が多い ×サンプル設計が疑問 統計 △交絡因子の調整が不十分 △解析の選択根拠が不明 エンドポイント ×診断基準が一つではない

外的妥当性 除外が多く一般化できるか疑問 48時間以内の死亡者が多い 認知症の頻度が少ない ⇒ 一般病棟の入院患者と異なる可能性

全体的に・・・ ラメルテオンの効果予測が極めて高い 極めて高い効果が予測と同程度に出ている ⇒割り引いて判断する必要性がある