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料 資 明日から使える臨床的有意性の指標： 行動療法研究に求められる統計学 粋 抜 奥村泰之 国立精神・神経医療研究センター 国立精神 神経医療研究センタ 精神保健研究所 社会精神保健研究部 日本行動療法学会第38回大会 2012/9/21 (金) 13:30~16:30 立命館大学衣笠キャンパス
話題 はじめに 臨床的有意性とは 患者報告式アウトカムの選び方 アンカ に基づく方法 アンカーに基づく方法 R演習 休憩 分布に基づく方法 Jacobsonの方法 R演習 事例紹介 事例紹介 おわりに 粋 抜 料 3分 24分 20分 18分 25分 5分 18分 10分 20分 17分 17分 3分 資 13:30 13:33 13:57 14:17 14:35 15:00 15:05 15:23 15:33 15:53 16:10 16:27 2
はじめに 研修会の目的と目標 目的 料 目標 資 • 「臨床的に意味のある変化がおきたか」を把握するための 指標 (臨床的有意性の指標) を活用できる能力を養う。 粋 抜 • 数多くの臨床的有意性の指標の違いを把握できる 数多くの臨床的有意性の指標の違いを把握できる。 • 臨床的有意性の指標を実際に活用した研究を読解できる。 • 自分の研究での，臨床的有意性の指標の活用法を理解で きる。 • 臨床的有意性の指標を算出するために，データ解析環境R を使用できる。 4
臨床的有意性とは 英語表記 粋 抜 料 資 Minimal Important Difference (MID) Minimal Clinically Important Difference (MCID) Subjectively Significant Difference (SSD) Clinical Significance (CS) Clinicallyy Important p Differences (CID) ( ) Clinically Significant Change p Change g ((MIC)) Minimallyy Important Minimally Detectable Difference (MDD) ( ) Standard Error of Measurement (SEM) Minimum Detectable Change (MDC) ( ) Smallest Real Difference (SRD) Smallest Statistically Detectable Difference (SDD) King MT: Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2011 Apr;11(2):171-84. 6
臨床的有意性とは 臨床的有意性とは FDA患者報告式アウトカムの指針 (草稿) 粋 抜 料 資 • 臨床試験において，ある治療が有効であると解釈でき る 患者報告式 ウ カ る，患者報告式アウトカム尺度により観察された，治 度 り観察された 治 療群間の差や変化量 – Minimum important difference (MID) — The amount of difference ff or change observed in a PRO O <PatientReported Outcome> measure between treatment groups in a clinical trial that will be interpreted as a treatment benefit. U.S. Department of Health and Human Services: Guidance for Industry: Patient-Reported Outcome Measures: Use in Medical Product Development to Support Labeling Claims. 2006 (http://www.fda.gov/ohrms/dockets/98fr/06d-0044gdl0001.pdf) 7
臨床的有意性とは 臨床的有意性とは FDA患者報告式アウトカムの指針 (最終版) 粋 抜 料 資 • 標的集団において，事前に定められた期間に，重要 な治療 有効性が得られたと判断 きる ある患者個 な治療の有効性が得られたと判断できる，ある患者個 人のある尺度の得点の変化 – Responder definition — A score change in a measure, experienced by an individual patient over a predetermined time period that has been demonstrated in th ttargett population the l ti to t have h a significant i ifi t ttreatment t t benefit. U.S. Department of Health and Human Services: Guidance for Industry: Patient-Reported Outcome Measures: Use in Medical Product Development to Support Labeling Claims. 2009 (http://www.ispor.org/workpaper/FDA%20PRO%20Guidance.pdf) 8
臨床的有意性とは 患者報告式アウトカムとは ((Patient Reported p Outcome: PRO)) FDAの定義 粋 抜 料 資 • 患者の健康状態を患者自身の直接的な報告から情報 を得て，患者の回答に関して臨床家などによる修正や 解釈を介さない尺度 U.S. Department of Health and Human Services: Guidance for Industry: Patient-Reported Outcome Measures: Use in Medical Product Development to Support Labeling Claims. 2009 (http://www.ispor.org/workpaper/FDA%20PRO%20Guidance.pdf) 9
患者報告式アウトカムの選び方 アウトカムの6領域 事例 資 症状，臨床化学検査値異常など 痛 痛み，吐き気，呼吸苦，掻痒，耳鳴 吐き気 呼吸苦 掻痒 鳴 日常生活の機能，就労や余暇 疾患やその介護に伴う感情 (悲しみ，怒り) 個人や社会の疾患に伴うコスト 粋 抜 料 領域 死亡 疾患 不快 快 障害 不満 貧困 中川敦夫「臨床研究の歴史と意義、そして臨床疑問」(http://www.crt-web.com/) 19
患者報告式アウトカムの選び方 COSMIN Checklist COSMIN (COnsensus-based (CO b d St Standards d d ffor th the selection l ti off health Measurement INstruments) 粋 抜 料 資 • 健康関連尺度の選択に関する合意に基づく指針 • 尺度特性 (信頼性・妥当性) に関する用語を再定義 • 尺度特性を検討している論文の評価ツールを開発 Mokkink LN et al: COSMIN checklist manual. 2010 (http://www.cosmin.nl/images/upload/File/COSMIN%20checklist%20manual%20v6.pdf) 20
患者報告式アウトカムの選び方 COSMIN Checklist Checklistの構成 Step 4 • 項目反応理論の評価 粋 抜 Step 3 料 Step 2 資 Step1 • 尺度特性と解釈可能性の検討有無の確認 • 尺度特性と解釈可能性の具体的評価 • 一般化可能性の評価 Mokkink LN et al: COSMIN checklist manual. 2010 (http://www.cosmin.nl/images/upload/File/COSMIN%20checklist%20manual%20v6.pdf) 21
患者報告式アウトカムの選び方 COSMIN Checklist 尺度特性と解釈可能性の検討有無の確認 (Step 1) C. 測定誤差 (measurement error) 料 分布に基づく方法 資 A. 内的一貫性 (internal consistency) B. 信頼性 (reliability) D 内容的妥当性 (content D. ( t t validity) lidit ) 粋 抜 E. 構造的妥当性 (structural validity) F 仮説検定 (hypothesis-testing) F. (hypothesis testing) G. 異文化間の妥当性 (cross-cultural validity) H 基準関連妥当性 (criterion validity) H. I. 反応性 (responsiveness) アンカーに基づく方法 アンカ に基づく方法 J. 解釈可能性 (interpretability) Mokkink LN et al: COSMIN checklist manual. 2010 (http://www.cosmin.nl/images/upload/File/COSMIN%20checklist%20manual%20v6.pdf) 22
患者報告式アウトカムの選び方 COSMIN Checklist 項目反応理論の評価 (Step 2) 無 Step 3へ 料 有 資 項目反応理論の使用の有無 粋 抜 評価項目 1. モデルの記述は十分か？ 2. ソフトウェアは記載されているか？ 3. 母数推定法の記述は十分か？ 4. 仮定の確認は十分か？ Mokkink LN et al: COSMIN checklist manual. 2010 (http://www.cosmin.nl/images/upload/File/COSMIN%20checklist%20manual%20v6.pdf) 23
患者報告式アウトカムの選び方 COSMIN Checklist 尺度特性と解釈可能性の具体的評価 (Step 3) • 内的一貫性を検討している場合 (Box A) 料 資 評価項目 粋 抜 1. 項目と構成概念の関係は，因子分析モデルか？ 1 項目と構成概念の関係は 因子分析モデルか？ 2. 項目の欠損割合の記述があるか？ (中略) 9. 古典的テスト理論の場合，α係数を求めているか？ (後略) Mokkink LN et al: COSMIN checklist manual. 2010 (http://www.cosmin.nl/images/upload/File/COSMIN%20checklist%20manual%20v6.pdf) 24
患者報告式アウトカムの選び方 COSMIN Checklist 一般化可能性の評価 (Step 4) 資 評価項目 料 1. 年齢の中央値/平均値 (範囲/標準偏差) の記述があるか？ 粋 抜 2 性別の分布の記述があるか？ 2. 性別の分布の記述があるか 3. 疾患の重要な特徴 (重症度，状態，期間) と治療の記述があるか？ 4 研究実施のセッティング 4. 研究実施のセ テ グ (地域，診療所，病院など) (地域 診療所 病院など) の記述があるか？ の記述があるか (後略) Mokkink LN et al: COSMIN checklist manual. 2010 (http://www.cosmin.nl/images/upload/File/COSMIN%20checklist%20manual%20v6.pdf) 25
アンカーに基づく方法 臨床的有意性の指標の使用目的 患者報告式アウトカムの解釈を助ける 資 臨床的有意性の指標の検討法 料 アンカーに基づく方法 (anchor-based method) 粋 抜 • 最小限の重要な変化 (Minimally Important Change: MIC) 分布に基づく方法 ((distribution-based method)) • 検出可能な最小限の変化 (Minimum Detectable Change: MDC) 28
アンカーに基づく方法 2つの指標によるPROの解釈 MIC＞MDC 料 資 – MIC = 最小限の重要な変化 (Minimally Important Change) – MDC =検出可能な最小限の変化 検出可能な最小限の変化 (Minimum Detectable Change) 誤差を超えるが重要ではない変化 粋 抜 重要でなく誤差の範囲の変化 誤差を超える重要な変化 不変 最大の変化 MIC MDC 29
アンカーに基づく方法 2つの指標によるPROの解釈 MDC＞MIC 料 資 – MIC = 最小限の重要な変化 (Minimally Important Change) – MDC =検出可能な最小限の変化 検出可能な最小限の変化 (Minimum Detectable Change) 重要であるが誤差の範囲と区別できない変化 粋 抜 重要でなく誤差の範囲の変化 誤差を超える重要な変化 不変 最大の変化 MDC MIC 30
アンカーに基づく方法 アンカーに基づく方法とは 粋 抜 料 資 患者報告式アウトカムが測定する構成概念と 患者報告式アウトカムが測定する構成概念と， それと類似の概念をアンカー (頼みの綱) により 測定し その関連を調べる方法 測定し，その関連を調べる方法 最小限の重要な変化 最小限の重要な変化 (MIC) を同定 Wyrwich KW et al: Qual Life Res. 2012 Apr 17. [Epub ahead of print] 31
アンカーに基づく方法 アンカーの種類 自己記入式評価指標 資 • 変化の全体的評定，健康状態の改善の程度，機能障 害 程度など 害の程度など • 変化の全体的評定 客観的評価指標 • 復職，予定外の受診 粋 抜 料 他者評定式評価指標 他者評定 評価指標 Wyrwich KW et al: Qual Life Res. 2012 Apr 17. [Epub ahead of print] 32
アンカーに基づく方法 アンカーの要件 粋 抜 料 資 直感的な意味を持つ 患者報告式アウトカムよりも解釈しやすい 患者報告式アウトカムと十分な関連がある Wyrwich KW et al: Qual Life Res. 2012 Apr 17. [Epub ahead of print] 35
アンカーに基づく方法 最小限の重要な変化 (MIC) の求め方 資 操作的定義による群別の平均値 ロジスティック回帰分析/重回帰分析 (省略) ROC曲線 曲線 (省略) 省略 粋 抜 料 • 慢性疼痛患者における機能障害の評価尺度[1] • 慢性閉塞性肺疾患におけるうつ病の評価尺度[[2]] • 慢性統合失調症における陽性・陰性症状評価尺度[3] • 腰痛患者 腰痛患者における痛みの評価尺度 おける痛み 評価尺度[4] [1] Wilson HD et al: Spine (Phila Pa 1976). 2011 Mar 15;36(6):474-80. [2] Puhan MA et al: Health Qual Life Outcomes. 2008 Jul 2;6:46. [3] Hermes ED et al: J Clin Psychiatry. 2012 Apr;73(4):526-32. [4] de Vet HC et al: Qual Life Res. 2007 Feb;16(1):131-42. 36
アンカーに基づく方法 操作的定義による群別の平均値の限界 粋 抜 料 資 最小限の変化をした群の定義が曖昧 想起バイアスが存在 測定誤差の影響が大きい King MT: Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2011 Apr;11(2):171-84. 44
分布に基づく方法 分布に基づく方法とは 重要でなく誤差の範囲の変化 粋 抜 料 資 標準偏差と信頼性係数より測定誤差 (measurement ( error) を求め，測定誤差を超える変化の大きさを 求める方法 検出可能な最小限の変化 検出可能な最小限の変化 (Minimum Detectable Change: 誤差を超えるが重要ではない変化 MDC) を同定 誤差を超える重要な変化 不変 最大の変化 MIC MDC 69
Jacobsonの方法 2つの指標 信頼変化指標 (Reliable ( Change C Index: RCI) C) • 重みが2.77の検出可能な最小限の変化 (MDC) と同一 資 臨床的有意性 (Clinical Significance: CS) 料 粋 抜 • 臨床的に意味のある変化の基準を「分布」から同定 • CS基準の算出法は3種類 80
Jacobsonの方法 3種類のCS基準の選択法 基準a 準 粋 抜 料 資 ある ない ①標準集団がある？ はい 基準c いいえ ②標準集団と臨床群の分布が重なる？ 基準b Jacobson NS, Truax P: J Consult Clin Psychol. 1991 Feb;59(1):12-9. 81
おわりに 推薦資料 料 資 リサーチ・クエスチョンの作り方 (ISBN: (ISBN 4903803023) Measurement in Medicine (ISBN: 0521133858) COSMIN checklist manual 粋 抜 ((http://www.cosmin.nl/images/upload/File/COSMIN%20checklist%20man p g p ual%20v6.pdf) 105