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title: EBMとがん薬物療法（滋賀県薬剤師講演）20180307
tags:  #滋賀県立総合病院 #がん薬物療法 #化学療法 #腫瘍内科  
author: [Goto Tomoyuki](https://www.docswell.com/user/tgoto)
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description: EBMとがん薬物療法（滋賀県薬剤師講演）20180307 by Goto Tomoyuki
published: March 07, 18
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# Page. 1

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滋賀がん薬物療法conference 2018.3.7
EBMとがん薬物療法
滋賀県立総合病院 化学療法部／消化器内科
後藤知之


# Page. 2

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倉敷中央病院
オンコロジー初診外来
京都大学医学部附属病院
松原淳一先生 石黒洋先生
吉岡弘鎮先生
石原泰子先生
滋賀県立成人病センター 滋賀県立総合病院
倉敷リバーサイド病院


# Page. 3

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http://www.pref.shiga.lg.jp


# Page. 4

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がん薬物療法とEBM？
▪ がん薬物療法とEBMは切っても切れない
▪ しかし、言うは易し行うは難し
▪ EBMは他者を殴るための棒ではない
▪ うまく付き合ってゆくためには、その限界を知る必要がある


# Page. 5

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なぜEBMが求められるようになってきたのか
手術をしなければ
100人中95人は胃癌で死ぬ
手術をすれば
100人中50人は助かる
100人の胃癌患者
▪ 医学が未熟だった時代では
臨床試験でデータを取るまでもなく治療選択は自明
▪ エビデンスの必要性そのものが無かった


# Page. 6

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なぜEBMが求められるようになってきたのか
手術単独
100人中61人が無再発生存
術後S-1を1年服用
100人中71人が無再発生存
100人の胃癌患者
ACTS-GC trial. J Clin Oncol 2011. 4387-
▪ 診断治療の進歩、医療アクセス改善、治療の均てん化
▪ データを取って有効性を検証する必要が出てくる
▪ 経験や勘よりもEBMが重視される時代に


# Page. 7

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恩恵を受けるのは本当に一部の人にすぎない
手術のみ
再発あり
再発なし
手術＋
術後化学療法
術後化学療法での改善幅＝術後化学療法の恩恵を受ける群
▪ 治療群間の差がわずかになればなるほど
新規治療の恩恵を受けられる人の割合は減ってしまう


# Page. 8

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恩恵を受ける一部の人のために
大部分の人がデメリットを被ることがある
手術＋
術後化学療法
再発あり
受けたのに再発した！
再発なし
副作用のある治療をしたのに
結果的には必要なかった！
▪ 100人中29人は術後化学療法を受けたのに再発した人
◼
せっかく副作用に耐えて治療を受けたのに再発した！
▪ 100人中61人は術後化学療法なんか不要だったのに
無駄打ち・過剰治療になった人
◼
わざわざ副作用のある治療をする必要は無かったのに！


# Page. 9

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個々の患者の利益に眼をつぶることが
個々の患者の利益になる？
EBMは、個人よりも全体を重視している
▪ そもそもEBMの性格は、患者の集団に対して
マス（全体）の利益を最大化することを目指したもの
▪ 目の前の患者にとって有益かどうかは切り捨てられがちなので
ときに目の前の1人の患者にとっては不適切だったり残酷だったり


# Page. 10

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全体のために個人の不利益が許容されるのがEBM
イマチニブ第1相試験参加者に対して
担当医が治験参加の同意取得を行う場面
「臨床試験の目標は医療の進歩に役立てること
であって、あなたを救うことではない」
柏書房『フィラデルフィア染色体』2015


# Page. 11

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エビデンスに基づくのは、言うは易し行うは難し
▪ 「何が患者にとって最善かを考え、慎重に判断すべき」
医師の職業倫理指針（日本医師会）
▪ 「適切な医療を与える事に献身しなければならない」
医の倫理原則（米国医師会）
▪ エビデンスに忠実であることは、
「患者全体・医療全体」にとっては利益であるが
「目の前にいる個々の患者」には不利益である可能性もある
という認識を持っておかなければならない。
▪ エビデンス至上主義者・原理主義者になってはいけない


# Page. 12

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エビデンスレベル・ピラミッドの功罪
RCTの統合解析
RCT
コホート研究
症例対照研究
症例報告
エキスパート・オピニオン
Centre for Evidence-Based Medicine
https://www.cebm.net/
▪ 高いエビデンスレベルは大きなインパクトを持つものだが
RCTとコホート研究の間に優劣を付けるものではない。
◼
RCTは観察研究よりえらいわけではない
▪ そもそもRCTは”至高のエビデンス”なのか？


# Page. 13

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“RCTが無いこと”は“有効性が無いこと”ではない
BMJ 2003. 1459-


# Page. 14

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“RCTが無いこと”は“有効性が無いこと”ではない
▪ 高所からの飛び降りでは、パラシュートが
大怪我の防止に有用というRCTのエビデンスはない
▪ RCTがなくても
証明不要なこともある
▪ RCT至上主義への皮肉
BMJ 2003. 1459-


# Page. 15

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RCTの母集団は現実世界から乖離している
▪ 切除不能胃癌ではS-1単独療法に比べS-1/CDDP併用療法で
OSが有意に延長し、S-1/CDDPが標準治療である
しかし患者の内訳を見てみると
▪ 75歳以上は除外
▪ PS 0とPS 1で全患者の97%
PS 2はわずか3%
SPIRITS trial. Lancet Oncol 2008. 215-


# Page. 16

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恩恵を受けた患者層は現実世界に合致しているか
恩恵を受けた患者層は？
▪ 60歳未満には有効だが
60歳以上はHRほぼ1で
ほぼCDDP上乗せ効果なし
▪ PS 0には有効だが
PS 1はHR 1.00で
CDDP上乗せ効果なし
▪ S-1/CDDPの恩恵があるのは
60歳未満でPS 0の層だけ！？
SPIRITS trial. Lancet Oncol 2008. 215-
▪ 自分の目の前にいる患者は
エビデンスの根拠になった患者群と一致しているのか？


# Page. 17

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RCTが補正してくれるのは内的妥当性だけ
▪ RCTは試験群と対照群のバイアスは補正できる（内的妥当性）
▪ しかしリアルワールドとのバイアスは補正しない（外的妥当性？）
越えられない壁
R
？？
試験群
対照群
（コントロール群）
リアルワールド


# Page. 18

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RCTでの有意差は臨床的に意味のある差か
▪ 切除不能膵癌の一次治療でGEM単剤にエルロチニブを上乗せ
OSは有意に延長する
しかしその差は5.95ヶ月→6.47ヶ月（2週間！）
PA.3 trial. J Clin Oncol. 2007 1960- 他
▪ 切除不能胃癌の一次治療でXP療法にラムシルマブを上乗せ
OSに有意差はないがPFSは延長する。
しかしその差は5.55ヶ月→5.85ヶ月（たった9日間！）
ラムシルマブ上乗せに必要なコストは9万ドル
RAINFALL trial. Transl Gastroenterol Hepatol. 2017;2:30
▪ わずかな差のために
見えない部分に不利益をもたらしていないか？


# Page. 19

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Post-hoc解析（事後解析）の注意点
▪ Stage III大腸癌のうち低リスク群では術後療法は3ヶ月でよい
▪ 層別化の線引き
IDEA collaboration. J Gastrointest Oncol. 2017 603-
▪ サブ解析のサブ解析？


# Page. 20

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サブ解析/posthoc解析をどこまで受け入れるか
▪ アスピリンによる大腸癌再発抑制に関連するPIK3CA変異？
◼
ただしこの解析は過去のRCTからの後付け（posthoc解析）
NEJM. 2002 1596-
▪ 解析者の恣意的判断が入りうる！？
▪ 出版バイアス！？


# Page. 21

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でも ”主要評価項目でない≠重要でない” ではない
▪ 切除不能膵癌に対するGEM療法と5-FU療法の比較
◼
◼
主要評価項目：QOLの改善
副次的評価項目：全生存期間（OS）の改善
本研究の重要性は？
▪ QOL改善を目指した試験が
膵癌のOS延長を示し
その後の標準治療を変えた
J Clin Oncol. 1997 2403-


# Page. 22

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副次的評価項目のほうが大きな意味を持つことも
▪ 早期からの緩和ケアが生命予後も改善させる可能性がある
◼
◼
主要評価項目：QOL・精神症状の改善
副次的評価項目：全生存期間（OS）の改善
本研究の重要性は？
▪ 緩和ケアが予後に悪影響では
ないかという懸念を払拭し、
むしろ生命予後にも好影響で
あることを示唆した
NEJM. 2010 733-


# Page. 23

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サブ解析が試験の存在価値を高めた例
本研究の重要性は？
▪ EGFR変異により効果が逆転
▪ 遺伝子異常により治療薬を
使い分ける時代の幕開け
IPASS trial. NEJM. 2009 947-


# Page. 24

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RCTは結果が出るのが遅すぎる
▪ 胃癌術前化学療法に有用性があるのか？ないのか？の”本命”試験
まだ誰にもわからない。
▪ フォロー終了予定は
2026年3月15日！
JCOG1509 NAGISA trial. UMIN000024065
▪ 学会発表・文献はいつ？


# Page. 25

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そもそも第3相試験が必要なのか
▪ 迅速承認（1992年FDA〜）
◼
承認待ち時間を短くするため第3相RCTを省略して承認
やはり検証的試験は必要
▪ 第2相の結果で承認された
が第3相で非劣性を示せな
かった薬剤もある
▪ 米国の乳癌ベバシズマブ
ABSOLUTE trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017 277-


# Page. 26

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比較方法は妥当なのか
▪ S-1/DOCは胃癌の標準治療であるS-1に比べてOSを延長する
◼
主解析でOS有意差を認めなかったが、
その後のフォローアップ解析でOS延長を示した
解析のタイミングは？
▪ フォローアップ解析は
事前に規定されていたか
START trial. J Cancer Res Clin Oncol. 2013 319-
▪ 検定の多重性は？


# Page. 27

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コントロール群は最善の治療をなされているか
▪ 進行胃癌3次治療のニボルマブはプラセボに比べてOSを延長する
コントロール群の治療は？
▪ 胃癌の3次治療にはRCTで
有用性を示された標準治療
は存在しない
ATTRACTION-2 trial. Lancet. 2017 2461-
▪ 実際には2次治療で使われ
なかったイリノテカンが使
われることが多い
▪ プラセボが
コントロール群でよいか？


# Page. 28

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/8G7W62MM72.jpg)

エビデンスを作る作業はしばしば非倫理的である
http://www.nytimes.com/2010/09/19/health/research/19trial.html


# Page. 29

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/W4JZYDQM73.jpg)

エビデンスを作る作業はしばしば非倫理的である
▪ ベムラフェニブはダカルバジンに比べてはるかに治療成績が優れる
NEJM. 2011 2507-
▪ この2つの治療をランダムに
割り付ける臨床試験は倫理的なのか？


# Page. 30

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RCTは”至高のエビデンス”ではないこともある
RCTの統合解析
RCT
コホート研究
症例対照研究
症例報告
エキスパート・オピニオン
Centre for Evidence-Based Medicine
https://www.cebm.net/
▪ 高いレベルのエビデンスは大きなインパクトを持つが
RCTとコホート研究の間に優劣を付けるものではない。
▪ 一方で、RCTでしか証明し得なかった事実もある
▪ それぞれの強みと限界を理解しておく必要がある


# Page. 31

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/5GE5346G74.jpg)

EBM = Evidence-Based Medicine
根拠に基づく「医療」
▪ 「エビデンスがある医療＝EBM」ではない
エビデンス以外の要素も合わせてはじめてEBMである
科学的データ
診察・手術手技
チーム・器具・設備
外的妥当性の吟味
文献・学会発表
基礎的データ
患者の希望
価値観
医療者
患者
BMJ. 1995 1085-


# Page. 32

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EBMの限界を知ることがEBMの第一歩
▪ エビデンスを盲信・過信のではなく
問題点と限界点を把握してうまく付き合ってゆく必要がある
◼
エビデンスで他人を殴らない！
▪ 現代の医療は個人で対処できる範疇を超えている
チームで互いに補い合う体制が重要
◼
名医1人で成り立つ時代ではない
▪ 何よりも、興味を持って学び続けることが大切
◼
学び続けるモチベーションを維持する仲間も大切


