腎炎スクリーニング検査

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September 12, 22

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1.

腎炎スクリーニング検査

2.

感度とか特異度というけれど・・・ Prim Care. 2018 Jun;45(2):181-191

3.

感度、特異度、尤度比 何らかの検査 pa 検査前確率 感度(a) a 𝑝 1−𝑏 病気 有病率(p) p(1-a) 陽性尤度比 母集団 陰性尤度比 1-p 陽性 検査後確率 a 1−𝑏 1−a 𝑏 1-a 陰性 (1-p)(1-b) 1-b 病気でない 陽性 pa 𝑝𝑎 + (1 − 𝑝)(1 − 𝑏) (1−a )p 𝑝 1 − 𝑎 + (1 − 𝑝)𝑏 (1-p)b 特異度(b) 陰性 1−a 𝑝 𝑏

4.

検査後確率=尤度比×検査前確率 • 尤度比がいい検査は検査後確率を上げる Prim Care. 2018 Jun;45(2):181-191

5.

病歴、身体診察が大事 尤度比(感度、特異度)がよくても病歴、身体診察で検査 前確率が低ければその検査は検査後確率を上げない Prim Care. 2018 Jun;45(2):181-191

6.

抗核抗体(ANA) • 非膠原病疾患、感染症、悪性疾患、健常者でも陽性となること がある • アメリカでは3200万人以上が陽性 • 女性、高齢者、アフリカンアメリカンで多い • 健常者でも25%が陽性 • 40倍で31.7%、80倍で13.3%、160倍で5.0%、320倍で3.3%の健常 者が陽性となる • 160倍をcut offとするとSLEで感度95%、強皮症で感度87% • ANA陽性の人のほとんどはSLEではない Prim Care. 2018 Jun;45(2):181-191

7.

Arch Pathol Lab Med. 2000 Jan;124(1):71-81

8.

ANAの診断特性 Prim Care. 2018 Jun;45(2):181-191

9.

Prim Care. 2018 Jun;45(2):181-191

10.

特異的症状ないのに抗核抗体を測らない • 日光過敏、頬部の紅斑、対称性の多発関節炎などの特異的症状 がない人やSLEやその他膠原病の所見がない人に抗核抗体の検査 を出さない • 健常者でも検査は陽性となることがあるため、検査前確率の低 い人にANAを出すのは誤診や無駄な検査や治療を増やすもとで ある J Rheumatol 2015;42;682-689

11.

ANAが陽性でなく臨床的疑いもないとき に特異的抗体を測らない • ANAが陰性であればdsDNA、Sm、RNP、SS-B、Scl-70、セントロ メアなどの特異的抗体は通常陰性である • 例外的に多発性筋炎で抗Jo-1抗体(あるいはARS抗体)が陽性に なることがあり、時折SLEやシェーグレン症候群で抗SS-A抗体が 陽性となる Arthritis Care Res (Hoboken). 2013 Mar;65(3):329-39

12.

まずは病歴、身体所見、一般検査で絞る • 病歴:光線過敏、中枢神経障害(痙攣、精神障害)、漿膜炎 (咳、胸痛、胸膜炎の既往) • 身体所見:蝶形紅斑、無痛性口腔潰瘍、円板状皮疹、関節炎 • 一般検査:血球減少、尿検査異常 上記2つ以上あれば、SLEを疑いANA、免疫異常(抗リン脂質抗体、 梅毒血清反応偽陽性)の検索をする

13.

シェーグレン症候群を疑う問診 • 外分泌腺症(ドライマウス、ドライアイ)、疲労感、関節痛 • これら三徴は80%以上にみられ、QOLに影響 N Engl J Med. 2018 Mar 8;378(10):931-939

14.

シェーグレンに伴う間質性腎炎 →全例にSicca症状あり BMC Musculoskelet Disord. 2016 Jan 5;17:2

15.

Sicca症状、疲労感、関節痛 • これらの症状があればSS-A測定

16.

リウマトイド因子(RF) • 関節リウマチ(RA)の70-90%で陽性となる • 関節炎の重症度と関節破壊の進展と相関 • RFの上昇はRAの症状の先行する • 慢性の全身性の多関節腫脹が主訴の場合はRFはRAの診断に有用 • RA以外の疾患でも上昇するためRFだけでRAの診断はできない Prim Care. 2018 Jun;45(2):181-191

17.

RA各種抗体検査の診断特性 Prim Care. 2018 Jun;45(2):181-191

18.

RFはさまざまな疾患で上昇する Prim Care. 2018 Jun;45(2):181-191

19.

抗CCP抗体 • より特異度が高く検査前確率が高ければRA診断に有用 • 乾癬性関節炎、SLE、シェーグレン症候群、炎症性ミオパチー、 活動性結核などでも上昇する • RFと抗CCP抗体の両者陰性はRA除外に有用 Prim Care. 2018 Jun;45(2):181-191

20.

ESR、CRP • 血漿蛋白は感染、外傷、手術、熱傷、組織の壊死、膠原病疾患、結 晶誘発性の炎症性疾患、進行癌などで上昇 • 炎症で上昇する血漿蛋白:補体、フィブリノゲン、プラスミノゲン、 α1キモトリプシン、セルロプラスミン、ハプトグロビン、CPR、血 清アミロイドA、フィブロネクチン、フェリチン • 急性期に上昇する蛋白としてはESR、CRPが広く用いられている • ESRは間接的な炎症マーカー • ESRは貧血、年齢、女性、妊娠、脂質異常でも上昇する。 • ESR基準値は男性では年齢/2、女性では(年齢+10)/2 • CRPは直接的な炎症マーカーでESRよりも変動が速く、今の炎症を反 映しやすい Prim Care. 2018 Jun;45(2):181-191

21.

ANCA • • • • • • c-ANCAに対する主要な抗原はPR3 p-ANCAに対する主要な抗原はMPO PR3/c-ANCAはGPAと強く関連(IIFAで感度65%、特異度95%) MPA の50-75% でp-ANCA/MPOが検出、25%でc-ANCAが検出 EGPAの40-60%でANCAが陽性、両者認めるがp-ANCAが多い ANCAは炎症性腸疾患、原発性胆汁性肝硬変、SLE、RA、若年性炎症 性関節炎でも陽性となる • 血管炎はまれな疾患のため、検査後確率は患者の症状次第 • 治療の有害性も考えると、血管炎診断のgold standardは依然組織生検 る Prim Care. 2018 Jun;45(2):181-191

22.

ANCA関連血管炎と腎障害 Autoimmun Rev. 2013 Feb;12(4):477-82

23.

血管炎・血管障害診療ガイドライン2016 年改訂版

24.

血管炎・血管障害診療ガイドライン2016 年改訂版

25.

血管炎・血管障害診療ガイドライン2016 年改訂版

26.

血管炎症候群の診療ガイドライン(2017年改訂版)

27.

血管炎・血管障害診療ガイドライン2016 年改訂版

28.

血管炎症候群の診療ガイドライン(2017年改訂版)

29.

血管炎・血管障害診療ガイドライン2016 年改訂版

30.

血管炎症候群の診療ガイドライン(2017年改訂版)

31.

血管炎症候群の診療ガイドライン(2017年改訂版)

32.

血管炎症候群の診療ガイドライン(2017年改訂版)

33.

血管炎症候群の診療ガイドライン(2017年改訂版)

34.

血管炎・血管障害診療ガイドライン2016 年改訂版

35.

血管炎症候群の診療ガイドライン(2017年改訂版)

36.

血管炎症候群の診療ガイドライン(2017年改訂版)

37.

血管炎・血管障害診療ガイドライン2016 年改訂版

38.

血管炎・血管障害診療ガイドライン2016 年改訂版

39.

皮膚からの血管炎診療アルゴリズム Modern Physician 35(3): 351-352, 2015

40.

Birmingham Vasculitis Activity Score (ver3) 血管炎の診断とモニタリングにBVASが有用 でもけっこう煩雑・・ http://golem.ndorms.ox.ac.uk/calculators/bvas.html

41.

GPAは鼻、肺、腎 A:鼻出血、鼻の痂皮、B:蛋白尿、血尿、C:その他皮膚の血管炎所見(網状皮斑、皮下結節)、D:難聴、E:副鼻腔 病変、F:関節痛/関節炎、G:肺の結節/空洞病変、H:末梢血の好酸球上昇、I:多発性単神経炎、J:喘鳴、K:心外膜炎、 狭心痛、心筋症、うっ血性心不全、L:蛋白尿、血尿や腎機能障害、M:肺の浸潤影、N:多発性単神経炎あるいは末 梢神経障害(知覚)、O:体温>38℃ Annals of the Rheumatic Diseases 2016;75:75

42.

EGPAは好酸球としびれと喘息 A:鼻出血、鼻の痂皮、B:蛋白尿、血尿、C:その他皮膚の血管炎所見(網状皮斑、皮下結節)、D:難聴、E:副鼻腔 病変、F:関節痛/関節炎、G:肺の結節/空洞病変、H:末梢血の好酸球上昇、I:多発性単神経炎、J:喘鳴、K:心外膜炎、 狭心痛、心筋症、うっ血性心不全、L:蛋白尿、血尿や腎機能障害、M:肺の浸潤影、N:多発性単神経炎あるいは末 梢神経障害(知覚)、O:体温>38℃ Annals of the Rheumatic Diseases 2016;75:75

43.

MPAは肺と腎 A:鼻出血、鼻の痂皮、B:蛋白尿、血尿、C:その他皮膚の血管炎所見(網状皮斑、皮下結節)、D:難聴、E:副鼻腔 病変、F:関節痛/関節炎、G:肺の結節/空洞病変、H:末梢血の好酸球上昇、I:多発性単神経炎、J:喘鳴、K:心外膜炎、 狭心痛、心筋症、うっ血性心不全、L:蛋白尿、血尿や腎機能障害、M:肺の浸潤影、N:多発性単神経炎あるいは末 梢神経障害(知覚)、O:体温>38℃ Annals of the Rheumatic Diseases 2016;75:75

44.

血管炎問診 • 全身、皮膚、眼、耳、口、鼻、胸、腹、肺、腎、神経 • 筋肉痛、関節痛、発熱、体重減少、皮疹(紫斑、潰瘍など)、 眼の違和感(眼球突出、視力低下、かすみ目)、口内炎、鼻出 血、鼻茸、副鼻腔炎、難聴、喘鳴、喘息、喀血/血痰、呼吸困難 感、胸痛、腹痛、血便、蛋白尿、血尿、頭痛、しびれ

45.

単クローン性γグロブリン血症の内訳と悪性度 Clin Chem Lab Med 2016; 54(6): 907–919

46.

MGには蛋白分画+遊離L鎖±免疫固定法 Clin Chem Lab Med 2016; 54(6): 907–919

47.

M蛋白1.5 g/dL以上で引っかける Clin Chem Lab Med 2016; 54(6): 907–919

48.

Clin Chem Lab Med 2016; 54(6): 907–919

49.

MGRSには蛋白分画+免疫固定法(血清、 尿)+血清FLC • MGのスクリーニングなら血清免疫固定法+血清FLCでよいが、 monoclonal gammopathy of renal significance(MGRS)のスクリーニ ングでは蛋白分画と尿中免疫固定法も追加すべき。 Clin J Am Soc Nephrol. 2016 Jun 6;11(6):1073-82 Clin J Am Soc Nephrol. 2016 Dec 7;11(12):2280-2287

50.

蛋白分画(セ・ア膜電気泳動) Medical Technology 39(3): 278-284, 2011

51.

蛋白分画のパターン 腎と透析 68(5): 648-650, 2010

52.

Medical Technology 39(3): 278-284, 2011

53.

TP-Albと免疫グロブリンの和は相関する この差(TP-Alb-[IgG,A,M])が0.63-1.91を超える 場合は、M蛋白と試薬との異常反応を考える (PEGとIgMが凝集) TP-Alb=IgG+IgA+IgM+0.6~2 島根医学検査 40(1): 28-32, 2012

54.

α分画 • α1>0.25 g/dL or α1+α2>0.9 g/dL→急性炎症 • α1分画低下→α1AT欠損症疑い • α2分画:α2MG、ハプトグロビン • α2分画低下 →大部分はハプトグロビンの低下(肝臓の蛋白合成不全か溶血)。 まれにα2MG低下(前立腺癌の骨転移) →肝障害、溶血所見確認 医療と検査機器・試薬 36(3): 393-403, 2013

55.

β分画 • 増加:補体増加(炎症を反映)、トランスフェリン増加(鉄欠 乏性貧血)、高脂血症 • 低下:肝障害、ネフローゼ症候群、膠原病などで補体低下 医療と検査機器・試薬 36(3): 393-403, 2013

56.

栄養の指標に蛋白分画 • アルブミンの値がわかる • A/Gがわかる • β分画でトランスフェリン(栄養のマーカー)の低下がわかる 医療と検査機器・試薬 36(3): 393-403, 2013

57.

γ分画 • 増加:ポリクローナルな増加かモノクローナルな増加か確認 • 低下:ネフローゼ症候群、免疫抑制 医療と検査機器・試薬 36(3): 393-403, 2013

58.

α2/α1比 • 基準値:2-4 ①α2/α1<2 • α2の低下とほぼ同義。ハプトグロビン(あるいはα2MG)の低下を反映 • 肝障害による蛋白合成能低下か溶血(ハプトグロビン低下)。時に、前立腺癌の骨転移 によるα2MGの低下(α2MG低下)→肝障害、溶血所見の確認 • 溶血性疾患があっても骨髄が代償していれば貧血は来さない • 溶血の所見:LD、間接ビリルビンの増加、尿中ウロビリノゲンの増加、網赤血球の増加、 HbA1cの低下(BSの値に比して低下しているか) ②α2/α1>4 • 乳幼児であれば生理的なもの →α2MGの増加:ネフローゼ症候群(低分子のものは漏れるが高分子のα2MGは残存) →Alb低下、ChoE、TC高値確認 医療と検査機器・試薬 36(3): 393-403, 2013

59.

β分画の先鋭化は鉄欠乏性貧血を示唆 絶対値は基準値内でもシャープに飛び出ていれば、鉄欠 乏性貧血を示唆(トランスフェリンの増加を反映) 医療と検査機器・試薬 36(3): 393-403, 2013

60.

Β-γブリッジング(リンキング) IgAの増加を反映 肝硬変以外にも膠原病でよくみられる 医療と検査機器・試薬 36(3): 393-403, 2013

61.

パラプロテイン血症と電解質異常 Kidney International (2012) 81, 603–605

62.

腎不全患者のFLC • 腎不全(CCr<60)では血清FLC排泄が低下する • κ/λ比(通常0.26-1.65)は透析患者では3.1まで上昇し得る • κ/λ比>3.0では腎不全だけではない可能性があり、24時間畜尿に よる電気泳動や尿免疫固定法の追加検査も考慮する Laboratory methods for analyzing monoclonal proteins - UpToDate • 腎不全患者のκ/λ比の基準値は0.37-3.17 Kidney Int. 2015 Apr;87(4):698-711

63.

溶連菌関連抗体(ASO、ASK) • 初感染では抗体が産生され始めるには1週間以上必要で1-6週後 にピークとなる。数か月で低下してくる • 健康保菌者では上昇しない • ASOはβ溶血に関するstreptolysin Oに対する抗体 • A群β溶血性レンサ球菌感染の続発症であるリウマチ熱の中で ASOの上昇が認められない例が20%前後ある • ASKはASOと同様にA、C、G群の溶血性レンサ球菌が産生する streptokinaseに対する抗体 • リウマチ熱や急性糸球体腎炎は溶連菌感染罹患1-3週後に発症 日本臨牀 68(増刊号6): 135-137, 2010

64.

ASO • 感染後1週間で上昇し、3-5週でピークに達する。6週で低下し始 め、約8週で感染前のレベルまで戻る。 • ペア血清は最低2週、できれば4週あけて採取 • 明確な規準はないが、一般に2倍以上で陽性としている Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2015 May;34(5):845-9

65.

流行地域での年齢別正常上限 Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2015 May;34(5):845-9

66.

ASO偽陽性、偽陰性 Acta Clin Belg. 2011 Nov-Dec;66(6):410-5

67.

血清IgEは微小変化型の診断予測に有用 Am J Med Sci 2009;338(4):264–267

68.

微小変化型 IgE、年齢、1日尿蛋白量で有意差あり Am J Med Sci 2009;338(4):264–267

69.

IgE<71なら否定的、≧1100なら確実 Am J Med Sci 2009;338(4):264–267

70.

尿細管障害のマーカー • NAG:直接的な傷害指標 • 尿中α1ミクログロブリン:再吸収障害の程度の評価 • 尿中β2ミクログロブリン:再吸収障害の程度の評価 • 尿中L-FABP:腎微小循環障害を反映する虚血・酸化ストレス マーカー

71.

小児内科 44(2): 329-332, 2012

72.

尿中β2ミクログロブリン • 基準値:0.2-0.25 mg/L以下 • pH≦5.5の酸性尿では採取から測定までの時間が長い場合、測 定値が実際より低下する • 解釈には身体的要因(激しい発汗後、空腹時、発熱時など尿の 酸性度が高くなりやすい状態)、測定までの時間を考慮 • 感染症、悪性腫瘍、RA、SLEなど抗サイトカイン血症をきたす 疾患では、産生亢進による血清β2MGの上昇をきたし、再吸収 機能正常でも排泄量増大する(オーバーフロー) 小児内科 44(2): 329-332, 2012

73.

室温下での尿pHのβ2MGへの影響 Japanese Journal of Clinical Laboratory Automation 37(1): 155-159, 2012

74.

室温放置のβ2MGへの影響 Japanese Journal of Clinical Laboratory Automation 37(1): 155-159, 2012

75.

尿中NAG • 基準値:蓄尿で1-5 U/L、随時尿で0.9-2.4 U/gクレアチニン • 尿pHが8.0以上のアルカリ側になると急速にNAG活性が低下 • 明らかな膿尿の場合は白血球に由来するNAGの影響が無視でき ないため、尿路感染時には見かけ上高値となる可能性あり • 日内変動があり早朝で高値となる 小児内科 44(2): 329-332, 2012

76.

NAGも尿pHにより大きく変動する Japanese Journal of Clinical Laboratory Automation 37(1): 155-159, 2012

77.

尿中α1ミクログロブリン • 基準値:出生時5-10 mg/L、成人10-30 mg/L • pH4-8の範囲では4℃できわめて安定で、腎前性の増加による尿 中排泄量への影響がない点がβ2MGより優れている • 腎機能低下例など血中β2MGが上昇する病態では、尿中低分子 蛋白の測定にはα1MGのほうがよい 小児内科 44(2): 329-332, 2012

78.

尿細管障害の評価にはα1MGがよい? • 尿中β2ミクログロブリンやNAGは尿pHや採血時間によって大き く影響を受ける • 尿細管障害の評価には生理的pHの範囲内では顕著な変化が認め られないα1MGの測定がよいかもしれない Japanese Journal of Clinical Laboratory Automation 37(1): 155-159, 2012

79.

尿中L-FABP • 肝臓・腸管・腎臓に局在する脂肪酸結合蛋白 • 腎臓では近位尿細管細胞に発現し、脂肪酸のキャリアー蛋白と して細胞内で脂肪酸の恒常性を維持していると考えられている • 脂肪酸が近位尿細管細胞に負荷されるような尿蛋白の増加や尿 毒性物質への曝露虚血などの病態でL-FABPの発現が増強し、尿 中の排泄量が増加 プラクティス 33(3): 337-339, 2016

80.

糖尿病性腎症における早期発見に有用 プラクティス 33(3): 337-339, 2016

81.

プラクティス 33(3): 337-339, 2016

82.

当院 プラクティス 33(3): 337-339, 2016

83.

尿中好酸球は間質性腎炎の診断に有用で はない • 急性間質性腎炎に対する尿中好酸球の感度は40%、陽性的中率 は38%だった。 • 別の研究では、感度25%、陽性的中率3%だった。 N Engl J Med 2008; 358:1760-1761

84.

急性糸球体腎炎の各特徴 Postgrad Med J 2003;79:206–213

85.

鎮痛剤腎症でみられる腎石灰化 Kidney International (2007) 72, 517–520

86.

鎮痛剤腎症のCT画像 Kidney International (2007) 72, 517–520

87.

The Spectrum of Glomerular Diseases http://oxfordmedicine.com/doc/10.1093/med/9780199592548.001.0001/med-9780199592548-graphic-185-full.gif

88.

保険点数 【生化学】蛋白分画:18、シスタチンC:121(3か月に1回)、ホモシステイ ン:295、ACE:148、尿中NAG:41、VB1:253、VB12:148、葉酸:158、1,25(OH)2VD3:388 (3か月に1回)、カルニチン:200(6か月に1回)Cu:23、 Zn:144 【内分泌】ACTH:200、TSH:107、ADH:235、FT4:130、 FT3:130、抗Tg抗体:144、 抗TPO抗体:146、PTH-INTACT:175、PTHrP:194、コルチゾール:130、HANP:227、 BNP:136、エリスロポエチン:209 【免疫学】sIL-2R:438、 CRP:16、フェリチン:111、免疫電気泳動:170、尿中免 疫電気泳動:203、免疫グロブリン遊離L鎖κ/λ比:400、クリオグロブリン:42、 CH50:38、C3:70、C4:70、IgG:38、 IgA:38、IgM:38、IgG4:377、IgE:100、抗核 抗体:105、抗SS-A抗体:163、抗Jo-1抗体:144、RF定量:30、PR3-ANCA:275、 MPO-ANCA273、ANCA(IF):290、抗GBM抗体:277、ASO:15、ASK:29、エンドト キシン:250、PCT:301(エンドトキシンと同時算定不可)、尿中β2MG:107、 尿中α1MG:140、L-FABP:210、β-Dグルカン:213、CRP:16 【血液学】網赤血球:12