20160729向精神薬のやめ方

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September 12, 22

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見習い芸人

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1.

向精神薬のやめ方

2.

Clinical Questions  精神科の薬をやめるにはどうしたらいいですか?  急にやめても大丈夫ですか?

3.

薬物相互作用  薬力学的相互作用 同じ効果器に作用する薬による増強あるいは減弱作用(Ex:アドレナリン 反転現象、抗コリン作用)  薬物動態学的相互作用 吸収:胃腸管運動亢進作用 分布:蛋白結合率 代謝:チトクロームP450(CYP) 排泄:P糖タンパク阻害

4.

薬力学的相互作用  抗コリン作用 向精神薬のほとんどに抗コリン作用が無視できないレベ ルにあるため、向精神薬を併用すると抗コリン作用が強 く出現することがある。 副作用:胃酸分泌低下、便秘(イレウス)などの消化器 症状。頻脈、心悸亢進などの循環器症状。失見当識、記 憶障害などの認知障害。幻覚、妄想、不安、焦燥、不眠、 興奮など多彩な精神症状。

5.

抗コリン作用を持つ薬  中枢性抗パーキンソン病薬  解熱鎮痛薬  フェノチアジン系抗精神病薬  総合感冒薬  三環系抗うつ薬  消化管鎮痙薬  第2世代抗うつ薬  抗消化性潰瘍薬  ベンゾジアゼピン系  気管支拡張薬  非ベンゾジアゼピン系  排尿障害治療薬  ブチロフェノン系抗精神病薬  抗結核薬  第2世代抗精神病薬  抗不整脈薬  抗てんかん薬  抗ヒスタミン薬  ADHD治療薬  中枢性筋弛緩薬  中枢性鎮咳薬

6.

吸収 向精神薬のほとんどは十二指腸から小腸上部で吸収され るために、胃内容排泄速度が速まると吸収率が高まるこ とがある。 メトクロプラミドのような胃腸管運動亢進作用のある薬 の併用で吸収率が高まる可能性がある。

7.

分布  蛋白結合率の高い薬は少しの結合率の変化でも蛋白 と結合していない薬の量が大きく変わる。このため、 蛋白結合率の高い薬のほうが、蛋白結合を巡る相互 作用に関して注意が必要。  長時間影響を受けるわけではないが一過性にしても 薬の効果が増強することが危険な薬に関しては注意 が必要。

8.

主な向精神薬の血漿タンパク結合率 タンパク結合率(%) 抗うつ薬 90%以上 セルトラリン、トリミプラミン、クロミプラミン、デュロキセチン、パロキセチ ン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン 70-90% ミルタザピン、フルボキサミン、マプロチリン、イミプラミン 70%以下 エスシタロプラム、ミルナシプラン タンパク結合率(%) 抗精神病薬 90%以上 アリピプラゾール、ブロナンセリン、オランザピン、クロザピン、リスペリドン 70-90% クエチアピン、パリペリドン

9.

CYP(シトクロムP450)に注意  相当まずいとされる組み合わせ1 リスパダール大量(おおよそ6mg以上)+パキシル20mg以上  相当まずいとされる組み合わせ2 ジプレキサ大量(おおよそ10mg以上)+ルボックス150mg以上  まずい組み合わせ ワーファリン+フルボキサミン(ルボックス、デプロメール)

10.

Am Fam Physician. 2007 Aug 1;76(3):391-396.

11.

Am Fam Physician. 2007 Aug 1;76(3):391-396.

12.

http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/

14.

P糖タンパク阻害  P糖タンパクは薬を細胞(組織)の外に運搬する排出型トラン スポーター。  多くの向精神薬はP糖タンパクによって体外に排出されたり、 血液脳関門において脳から排出されたりしていることが示唆さ れている。  一方多くの向精神薬がP糖タンパクの阻害作用を有する。この ような薬は併用薬の吸収率を高め、排出率を低下させる可能性 がある。

15.

P糖タンパクを阻害する向精神薬  バルプロ酸  SSRI・SNRI セルトラリン、パロキセチン デスメチルセルトラリン(セルトラリンの代謝産物) >フルボキサミン、fluoxetine >citalopram  三環系抗うつ薬・トラゾドン  抗精神病薬 クロザピン>パリペリドン クエチアピン>ハロペリドール>リスペリドン>オランザピン、ペロスピロン塩酸塩、 フェノチアジン系

16.

抗精神病薬

17.

精神科看護2012.8. vol.39 No.8

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精神科看護2012.8. vol.39 No.8

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精神科看護2012.8. vol.39 No.8

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精神科看護2012.8. vol.39 No.8

21.

https://www.comhbo.net/?page_id=4370

22.

精神科看護2012.8. vol.39 No.8

23.

安全な減量の方法  低力価薬と高力価薬を区別して扱う 低力価薬と高力価薬の減薬を同時に行わない  低力価薬はゆっくり減量 CP換算25mg/W以下。 1回の減量はCP換算で最大50mgまで。 次回減量まで2週間以上待つ。  高力価薬はCP換算50mg/W以下。1回の減量はCP換算最大100mg まで。次回減量まで2週間以上待つ。

26.

http://www.ncnp.go.jp/nimh/keikaku/reduce.html

27.

MARTAや第一世代低力価薬からSDA へのスイッチング MARTA(オランザピン,クエチアピン):第一世代低力価薬と同様、 M1受容体やH1受容体への親和性が高い。 →SDA(リスペリドン,ペロスピロン,ブロナンセリン)へのスイッチ ングで抗コリン性離脱が起こりやすくなる。また、ブロナンセリンは SDAの中でも鎮静作用が弱く、本剤にスイッチングする際には焦燥感が 出現することもある。 めざめ現象(awakening)が現れることも。

28.

SDAからMARTAへのスイッチング SDAからMARTAにスイッチングする場合は、ドパミン D2受容体の遮断作用が弱まるため、陽性症状の悪化や 遅発性ジスキネジアの発現リスクが高まる。特にクエ チアピンはドパミンD2受容体への親和性が弱いため、 注意が必要である。

29.

アリピプラゾールへのスイッチング アリピプラゾールの血中半減期は50~72時間で、定常状態に達するの に10~14日かかる。このため本剤にスイッチングする場合は前薬を14 日間ほど併用した後、漸減する必要がある。またアリピプラゾールは ドパミンD2受容体に対して遮断作用と部分作動性を併せもっている。 このため本剤にスイッチングすることで、前薬によってアップレギュ レートされたドパミンD2受容体の離脱症状が現れ、焦燥感、不安感、 不眠、アカシジアなどを呈することがある。焦燥感とアカシジアの鑑 別は重要であるが、患者は焦燥感を「胸がそわそわする」と表現する ことが多く、アカシジアの「居てもたってもいられない」とは明確に 区別できる。なお焦燥感にはアリピプラゾールの増量や抗不安薬の併 用などで対応する。

30.

アリピプラゾールからのスイッチング アリピプラゾールのドパミンD2受容体親和性は非常に 強く、ほかの抗精神病薬を上乗せしてもなかなか置き 換わらない。このため本剤をほかの抗精神病薬にス イッチする場合は急速中断漸増法が行われることが多 い。この際にはドパミンD2受容体が急激かつ強力に遮 断されるため、EPSが発現または悪化することがあり、 早期発見に努める必要がある。

31.

離脱症状 ある薬物を長期にわたって服用した後、急に中止または減量す ることによって生じる状態変化。  抗コリン性離脱  セロトニン症候群  悪性症候群  超過敏性精神病(supersensitivity psychosis)  中止後錐体外路症状

32.

抗コリン性離脱 抗コリン作用のある薬物の急激な減量や中止によって引き起 こされる。すなわち、ムスカリンM1受容体およびヒスタミ ンH1受容体に対する阻害作用が強い薬物で生じ、第一世代 抗精神病薬では低力価薬のクロルプロマジン、第二世代抗精 神病薬ではオランザピン、クエチアピン、クロザピンの減量 時に出現することが多い。

33.

セロトニン症候群 セロトニン5HT2受容体遮断作用のある抗精神病薬の離 脱症状としてセロトニン症候群が現れることがある。 これは原因薬物の減量・中止後1日以内に発現し、ミオ クローヌス、深部腱反射亢進、悪寒を特徴として発汗、 下痢、発熱、振戦などの身体症状並びに不安、焦燥感、 錯乱、軽躁状態などの精神症状がみられる。

34.

悪性症候群 悪性症候群はドパミンD2受容体の遮断解除によっても生じるド パミン過剰症で、抗精神病薬の減量・中止から数日経って発症 する。 37.5℃以上の高熱、意識障害、筋強剛が3大主徴で,EPS(振戦、 嚥下障害、流涎など)、自律神経症状(発汗、頻脈、動悸、尿 閉など)、ミオクローヌス、呼吸不全、骨格筋の融解が生じる。 臨床症状の出現とほぼ同時に血清クレアチンキナーゼや白血球 数が高値となる。初期症状はセロトニン症候群と似ているが、 発症時期は明らかに異なる。

35.

超過敏性精神病 ドパミンD2受容体の遮断が強力かつ長期におよぶと当該 受容体のアップレギュレーションが起こり、数が増し感 受性が亢進する。この状態で抗精神病薬が急激に減量・ 中止されると、ドパミンD2受容体の遮断が解除されて、 精神症状が悪化する。これを超過敏性精神病 (Supersensitivity Psychosis)といい、ドパミンD2受容 体の離脱症状の1つである。超過敏性精神病と精神症状の 再燃との鑑別は困難であるが、前者は薬剤中止後2週間程 度で現れるのに対して、後者はさらに遅れて出現する。

36.

中止後錐体外路症状 抗精神病薬の中止や減量によって、EPSが新たに現れる場合や悪化する ことがある。これも抗精神病薬でアップレギュレートされたドパミン D2受容体の離脱現象で、アカシジア、パーキンソニズム、遅発性ジス キネジア様症状やジストニアなどを呈する。これらの症状は一過性で、 数か月以内に消失する症例が多いが、慢性化するケースもある。 離脱性アカシジアは薬物中止1日後から現れる。ベンゾジアゼピン系薬 物やβ遮断薬が対症療法的に投与される。離脱性パーキンソニズムは薬 物中止後約1週間で現れる。抗コリン薬をゆっくり減量して対応する。 離脱性ジスキネジアやジストニアは薬物中止後1~4週間で発現する。 経過観察のみでよく,抗コリン性パーキンソン病薬の投与は,かえって 症状を悪化させるため,行うべきではない。

37.

抗パ薬に注意  抗精神病薬によるEPSを予防する目的で抗パーキンソン 病薬のビペリデンやトリヘキシフェニジルが併用されて いる場合には、これらの薬物も抗コリン作用を有するた め、急な中止や減量によって抗コリン性離脱や幻覚妄想 の悪化、抑うつ、不安などの精神症状の悪化が現れるこ とがある。また、抗精神病薬を減量せずに、抗パーキン ソン病薬を中止・減量すると、6週間以内に離脱性アカ シジアが発現するといわれている。

38.

抗パーキンソン病薬  副作用:口渇、便秘、かすみ目、認知機能障害、前向性健忘、解離性反応(急性 の錯乱や見当識障害含む)、排尿困難、多幸感、精神病症状。  抗精神病薬との併用で遅発性ジスキネジア、悪性症候群のリスクが上昇。  抗精神病薬によって生じた身体のこわばり、振戦、筋肉のけいれんには有効。ア カシジアやジスキネジア(特に遅発性)には効かない。  抗精神病薬と抗パーキンソン病薬を併用している患者から抗パーキンソン病薬を4 週かけて漸減中止したところ、認知機能が有意に改善した。EPSの有意な増悪は認 めなかった(Ther Adv Psychopharmacol. 2014 Dec;4(6):257-67.)。 ほとんどの抗精神病薬服用患者にとって長期の抗コリン薬服用は不要。抗精神病 薬は副作用が出ないように処方すべき。  依存性がある。Biperiden dependence(Case Rep Psychiatry. 2012;2012:949256. )

39.

抗うつ薬

40.

中止後症状  セロトニンに関連したもの:インフルエンザ様症状(悪寒、 筋肉痛、発汗過多、頭痛、吐き気、不眠、多夢)、動作性め まい、易刺激性、泣き続ける(crying spell)、まれに運動障 害、躁症状、不整脈、記憶障害、集中障害など  抗コリン作用を有する薬剤で:発汗、焦燥感、落ち着きのな さ、不安症状

41.

中止後症状  急な中止から1-4日後、急速な漸減から1-7日で出現する。  20-33%くらいで起こる。  ジェネリックへの切り替えでも起こり得る。  SSRIの場合、リスクは フルオキセチン(プロザック。日本未承認)<シタロプラム、エスシタロプ ラム、セルトラリン<パロキセチン(パキシル)、フルボキサミン(ルボッ クス、デプロメール)。 パロキセチンはセルトラリンの10倍、フルオキセチンの100倍の頻度で起こ る(半減期と相関)。

42.

中止後症状のリスク  半減期が短い(<24h)  高用量  長期間投与(5-8w以上)

43.

うつ病の症状の再燃?中止後症状? 中止後症状出現後、抗うつ薬の再開から数日で消失す る場合や1-2週間の経過観察で消失する場合は中止後症 状の可能性が高い。

44.

減薬の基本方針  内服開始後3-5W以上→2-4W以上かけて 漸減  内服開始後1-3W以上→1-2Wかけて漸減  内服開始後1W以内→中止ok  半減期が長い(24h以上)の場合は2-4Wで漸減可能だが、半減期が短い場 合(24h以上)の場合は4W以上かける。  2-4Wの漸減でダメなら6-12Wともっと時間をかけて漸減する。

45.

SSRI  パロキセチン(パキシル)、ベンファラキシン(なし)→フ ルオキセチン(プロザック。日本なし)に切り替え。  フルオキセチン半減期長い(1-3d)ため中止後症状が最も少 なかった(中止まで1-2Wかかった)。  パロキセチンは最も中止後症状が多かった(中止に3-4Wか かった)。

46.

SSRI 漸減の例)  パキシル50mg/日→40mg/日(1週目)→30mg/日(2週目) →20mg/日(3週目)→10mg/日(4週目)→off  パキシルや他のSSRIで漸減困難な場合→フルオキセチン1020mg/日に切り替えてから漸減する。20mg/日(1-2W) →10mg/日(1-2W)→off (10mgがoff困難な場合、5mg液剤1-2W→offもあり)  フルオキセチン(日本なし)は半減期が長いためプラセボと 中止後症状の頻度が変わらなかったというstudyもある。

47.

SNRI  特にDesvenlafaxine、venlafaxineで中止後症状(めまい、頭痛、不眠、易 怒性、嘔気)が起きやすい。  desvenlafaxine :2-4Wかけて漸減中止。50mg-100mg/日の中断で中止後 症状出現する。半減期短い(約5時間)ため出やすい。SSRIより症状きつい。  venlafaxine:2-4Wかけて漸減中止(2Wで十分という研究もある)。  levomilnacipran:40mg/日以上服用している場合は2-4Wかけて漸減中止。  Milnacipran:中断による中止後症状の報告はないが、1-2Wかけて漸減中止 を推奨。  Venlafaxine:37.5mg-75mg/日ずつ1週毎漸減、4Wかけて中止。難しい場 合は、fluoxetine10-20mg/日に切り替えてから漸減中止。

48.

三環系/四環系  2-4Wかけて漸減 Up To Date(Discontinuing antidepressant medications in adults) (一部『精神科薬物療法グッドプラクティス』より)

49.

ヒーリー精神科治療薬ガイド(一部改変)         まず服用しているSSRIをフルオキセチン液剤(プロザック液剤。日本で未発売)に切り替え る。用量等価換算:フルオキセチン液20mg=パロキセチン(パキシル)20mg=ベンラファ キシン(日本なし)75mg=シタロプラム(なし)20mg、エスシタロプラム(治験中?) 10mg=セルトラリン(ジェイゾロフト)50mg これは、フルオキセチンの半減期はきわめて長いので中止後症状を最小限と抑えることがで きるという理由から。また、液剤は錠剤よりも投与量をゆっくり減らすことができる。 4週くらい経過をみる。 用量を1/4に減量。 問題なければ、1-2W後、元の量の1/2まで減量。最初の減量で問題あれば1-2Wごとに1mg ずつ減量とする。 フルオキセチン10mg液剤と等価な用量まで減量後は、2-3日ごとに1mgのペースで数週間 (もし必要なら数か月)かけて減らしていく。液剤であれば希釈することで用量減らせる。 どの段階であれ困難生じたら次の減量に進む前にその段階で時間をさらに長くかけて待ち、 経過をみる。 きわめて敏感な人もおり、問題生じたら元の量に戻しゆっくり(1週間ごとに1mgあるいは とにかく耐えられる範囲で)減量する。

50.

BZ系

51.

副作用  持ち越し効果 翌日の眠気、集中困難  健忘、奇異反応、せん妄、脱抑制 内服後の前向性健忘  依存性 離脱症状による身体依存が中心  ふらつき・転倒 筋弛緩作用、反射抑制

52.

離脱症状  身体症状を伴った不安の増大  インフルエンザに似た症状  睡眠障害  幻覚  不安定な歩行  妄想的観念  しびれ  けいれん  筋肉痛  錯乱  ボートに乗っているような、動揺する 感覚  離人症、現実感喪失  渇望  じっとしていられない  吐き気、味覚異常、胃腸けいれん  攻撃的感情  抑うつ  疲労、衰弱 ヒーリー精神科治療薬ガイド

53.

BZ受容体作動薬の漸減・中止方法 東京女子医科大学病院「睡眠薬や抗不安薬を飲んでいる方にご注意いただきたいこと」

54.

BZ系  服用量の25%ずつを、1-2週間ごとに徐々に減らしていく。 (Am J Psychiatry 161: 332-342, 2004.)  十分減量できたら、睡眠薬の投与を1日おきに行う隔日投与法を併用する ことも有効。  もしも短時間作用型BZからの離脱に問題があるなら、ジアゼパムのような 半減期の長い薬物に変更する(リバウンドが起こりにくい)。 変更後は通常6週間を目安に漸減中止するものとし、最初の週に1/4用量を 減らし、2週目にさらに1/4を、そしてその後は4週間をかけて週1/8ずつ減ら していく。症例によっては最後の2回の減薬に関してはもっと長い時間をか ける必要もある。(ヒーリー精神科治療薬ガイド)

55.

睡眠薬の適正な使用用と休薬のための診療療ガイドライン

57.

http://www.yoshida-hospital.org/fuan/doc/q.html

58.

睡眠薬の適正な使用用と休薬のための診療療ガイドライン

59.

まとめ  ゆっくりやめる。