20220822 糖質コルチコイド誘発性副腎不全

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September 12, 22

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1.

糖質コルチコイド誘発性 副腎不全 glucocorticoid induced adrenal insufficiency (GI-AI)

2.

糖質コルチコイド誘発性副腎不全 • 外因性のグルココルチコイドは副腎不全の原因となり得る (glucocorticoid induced adrenal insufficiency; GI-AI) • これはコルチゾール⽋乏の原因として最も多い BMJ 2021;374:n1380

3.

視床下部-下垂体-副腎系 hypothalamicpituitary-adrenal-axis(HPA-axis)の抑制 視床下部の室房核 副腎⽪質の束状帯(糖質コルチコ イド産⽣)と網状帯(アンドロゲ ン産⽣)の萎縮 BMJ 2021;374:n1380

4.

視床下部-下垂体-副腎系 hypothalamic-pituitary-adrenal-axis(HPA-axis)の回復 グルココルチコイドによる短期間の治療後、ACTHの分泌が最初に回復し、次いでCRH、最終的にはコルチゾール とアンドロゲンが回復する。 ⻑期間の暴露後、ACTHの迅速かつ顕著な増加が観察され、これはコルチゾール分泌の回復に先⾏する。 副腎萎縮が進⾏している場合、コルチゾール分泌の異常は⾮常に⻑く続くことがある。また、副腎のアンドロゲ ンは、⻑期にわたって抑制されたままになることがある。 BMJ 2021;374:n1380

5.

GI-AIのリスクに影響を与える要因 糖質コルチコイドの投与⽅法 全⾝投与(経⼝、IV、IM) リスクを⾼める要因︓ 2-4週間以上の毎⽇投与 分割投与 眠前投与 リスクを減らす要因︓ 隔⽇投与 ステロイドパルス(数⽇から数週間にかけての⼤量糖質コルチコイドの間⽋的経静脈投与) 吸⼊ リスクを⾼める要因︓ 6-12か⽉以上の⾼⽤量 フルチカゾンプロピオン酸エステルでの治療 経⼝糖質コルチコイドの併⽤(慢性閉塞性肺疾患などでの断続的な使⽤も含む) 低BMI(⼩児) 治療へのコンプライアンスが⾼い(⼩児) 関節内注射 リスクを⾼める要因︓ ⾼⽤量のグルココルチコイドの反復注射 炎症性関節症 経⽪的グルココルチコイド製剤 リスクを⾼める要因︓ ⾼活性糖質コルチコイドの⻑期的かつ頻繁な使⽤ 炎症を伴う⽪膚またはバリア機能が低下した⽪膚への⻑期的使⽤ 閉塞性ドレッシング 粘膜、眼瞼、陰嚢への使⽤ 体重に対する体表⾯積の⽐率が⼤きい(⼩児) 薬物相互作⽤ CYP3A4阻害剤 CYP3A4は、処⽅されたほとんどの糖質コルチコイドを不活化する主要な経路である。CYP3A4阻害剤は、 合成糖質コルチコイドの全⾝曝露を増加させると予想される(すなわち、GI-AIのリスクが⾼くなる)。 強⼒な阻害剤:ボセプレビル、セリチニブ、クラリスロマイシン、コビシスタット、ダルナビル、イデ ラリシブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロピナビル、ミフェプリストン、ネ ファゾドン、ネルフィナビル、ポサコナゾール、リトナビル、サキナビル、テラプレビル、テリスロ マイシン、ボリコナゾール 中等度阻害剤:アミオダロン、アプレピタント、シメチジン、コニバプタン、クリゾチニブ、シクロス ポリン、ジルチアゼム、ドロネダロン、エリスロマイシン、フルコナゾール、フォサンプレナビル、 ホスアプレピタント、グレープフルーツジュース、イマチニブ、イサブコナゾール、ネツピタント、 ニロチニブ、リボシクリブ、スキサンドラ、ベラパミル CYP3A4誘導剤 CYP3A4誘導剤は、合成糖質コルチコイドの全⾝曝露量を減少させることが予想される。したがって、 GI-AIを基礎疾患とする患者は、コルチゾール⽋乏の症状を発現する可能性がある。 強⼒な誘導剤:アパルタミド、カルバマゼピン、エンザルタミド、ホスフェニトイン、ルマカフター、 ルマカフター-アイバカフター、ミトタン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、リファ ンピシン 中等度誘導剤:ベキサロテン、ボセンタン、セノバメート、ダブラフェニブ、エファビレンツ、エラゴ リックス/エストラジオール/ノルエチンドロンアセテート配合剤、エスリカルバゼピン、エトラビリ ン、ロルラチニブ、モダフィニル、ナフシリン、ペキシダルチニブ、リファブチン、リファペンチン、 セントジョーンズワート(Hypericum perforatum) 他の薬剤との併⽤ 酢酸メゲストロールは、その糖質コルチコイド活性により、副腎抑制のリスクを潜在的に増加させる 可能性がある。 酢酸メドロキシプロゲステロンの⼤量投与は、ACTHの放出を抑制し、糖質コルチコイド活性を弱める ことがある。 糖質コルチコイドの半減期と⼒価 ⻑時間作⽤型糖質コルチコイド(すなわち⽣物学的半減期が⻑い)および⾼⼒価糖質コルチコイド (すなわちグルココルチコイド受容体への結合⼒が強い)製剤の使⽤は、HPAAに持続的に作⽤するた め、より顕著な副腎抑制を引き起こす傾向にある。このことは、特に全⾝投与に関連している。広く 使⽤されている全⾝性グルココルチコイドの⼀覧は、表2を参照。 糖質コルチコイドの投与量 ⾼⽤量の糖質コルチコイドは、特に⻑期間にわたって毎⽇投与する場合、コルチコトロピン放出ホル モン(CRH)分泌の抑制の増加と相関する。しかしながら、全⾝性糖質コルチコイドの⽤量がGI-AIの発現 に及ぼす影響に関する証拠は限られている。吸⼊糖質コルチコイドについては、GI-AIのリスクと投与 量の間に強い関係があり、副腎抑制のリスクについて知ることができる(表1および表3)。 BMJ 2021;374:n1380

6.

あらゆる投与⽅法で 全⾝投与(経⼝、IV、IM) 吸⼊ 関節内投与 副腎クリーぜの既往 クッシング体型の既往 プレドニゾロン換算で5mg以上を4週以上(成⼈) 現在か過去に副腎不全の 症状を来したことがある BMJ 2021;374:n1380

7.

リスク別患者教育 BMJ 2021;374:n1380

8.

GI-AIのリスク別アプローチ ヒドロコルチゾンは半減期が短いので、 HPAAの回復が遅れている場合に好ましいい ヒドロコルチゾンを服⽤している場合︓直ちに中⽌。 プレドニゾロンを服⽤している場合︓ 徐々に減量し、中⽌。 *患者が⻑時間作⽤型GC (例︓デキサメタゾン) を服⽤している場合、⾎ 清コルチゾールを検査す る前に、ヒドロコルチゾ ンの補充量(例︓午前 15mg+午後初期5mg) に切り換える。そうしな いと、GCの⻑い半減期 の影響を受けてしまう。 **ACTHが低下または抑制されている場合、 HPAAが回復している可能性は⾮常に低い 動的検査の選択肢 (1) 250μgACTH刺激試験︓合成ACTH(コーシントロピン)注射後、 コルチゾールを測定。 正常な反応→30分コルチゾール>350-550nmol/L (12.7-20μg/dL); 60 分コルチゾール>380-500nmol/L (13.8-18.1μg/dL) (2) 夜間メチラポン刺激試験︓早朝の⾎清11-デオキシコルチゾー ル濃度が200〜635nmol/Lであることが正常な反応とされる。 (3) インスリン耐性試験︓⾎清コルチゾールが 350〜550 nmol/L (12.7〜19.9 μg/dL) 以上に増加し、⾎清グルコースが 2.8 mmol/L (50 mg/dL) 以上に低下すると、正常な反応。 BMJ 2021;374:n1380

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13.

糖質コルチコイドの漸減⽅法と GI-AIの対応 BMJ 2021;374:n1380