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title: アルツハイマー病に対する抗体療法の課題と将来の展望　―３つの疑問―
tags: 
author: [下畑享良](https://www.docswell.com/user/8003883581)
site: [Docswell](https://www.docswell.com/)
thumbnail: https://bcdn.docswell.com/page/47ZGRRQRE3.jpg?width=480
description: 第14回日本脳血管・認知症学会大会長講演で使用したスライドです．
published: July 22, 24
canonical: https://www.docswell.com/s/8003883581/KV17XL-2024-07-22-125040
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# Page. 1

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/47ZGRRQRE3.jpg)

アルツハイマー病に対する
抗体療法の課題と将来の展望
下畑 享良
岐阜大学大学院医学系研究科
脳神経内科学分野


# Page. 2

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日本脳血管・認知症学会
COI 開示
筆頭発表者：下畑 享良
岐阜大学大学院医学系研究科脳神経内科学分野・教授
演題発表に関連し，明示すべきCOI関係にある企業などはありません
．


# Page. 3

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講演の目的
抗体療法に対する疑問を深く考えてみる
病態抑止
とは？
２つの
副作用の
本態は？
① ARIA
② 抗体薬による脳萎縮
ApoE遺伝
子検査を
どうする？


# Page. 4

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/LE3R88QD75.jpg)

抗体薬の使用は協働意思決定により行うが，
医師側が臨床試験データをいかに解釈し，
病態抑止
とは？
説明するかにより大きく影響される．
何を持って病態抑止と考えるべきか？


# Page. 5

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レカネマブの病態抑止に関する記載
第Ⅲ相Clarity AD試験で，開始18カ月の時点での全般臨床症状の評価指標である
CDR-SB（Clinical Dementia Rating Sum of Boxes）スコアの平均変化量は，
レカネマブ群が偽薬群と比較して－0.45となり，27%の悪化抑制を示した（p=0.00005）．
N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):9-21.


# Page. 6

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/V7P6RRZLJ8.jpg)

点数の変化量を縦軸にする
⊿
開始前スコア両群とも約3.2点
18ヵ月後
レカネマブ群
Δ1.21点
偽薬群
Δ1.66点
0.45/1.66点（27％）の抑制
Twitter ＠schrag_matthew


# Page. 7

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/2JV3RRW6EQ.jpg)

点数の絶対値を縦軸にする
⊿
開始前スコア両群とも約3.2点
18ヵ月後
レカネマブ群
4.41点
偽薬群
4.86点
0.45/4.86点（9％）の抑制
Twitter ＠schrag_matthew


# Page. 8

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/5EG3MMD27L.jpg)

点数の絶対値を縦軸にする
Normal
Early cognitive
impairment
18ヶ月以降どうなる
のかが重要なのでは？
Mild dementia
開始前スコア両群とも約3.2点
⊿
Moderate dementia
Severe dementia
18ヵ月後
レカネマブ群
4.41点
偽薬群
4.86点
0.45/4.86点（9％）の抑制
Twitter ＠schrag_matthew


# Page. 9

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/4JQ5RR197P.jpg)

誤解を招く？説明文書の例（その１）
「30カ月までの外挿に基づく
傾斜分析によると，投与後
18カ月時点の偽薬群と同じ
レベルに達するにはレカネ
マブ投与では25.5カ月かか
り，7.5カ月の進行抑制が示
されました」
東京新聞（2023年2月28日）
18ヶ月以降もこの傾きが持続する
と考えてよいのだろうか？


# Page. 10

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/K749886RE1.jpg)

そもそも18ヶ月後以降のCDR‐SBの自然歴はどうなる？
0
60
120
180
240
300 months
18ヶ月
0.5
1.5
4.0
介入前
CDR-SB 3.2
治療が終了した18ヶ月以降にどんな
？
影響が生じるかを本当は知りたい．
10.0
15.0
Kim KW et al. Sci Rep 10, 16808 (2020).


# Page. 11

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/LJ1K22VV7G.jpg)

誤解を招く？説明文書の例（その２）
NHK
https://newswitch.jp/p/38171
「従来の薬」との違いは？どのようになれば病態抑止なのか？


# Page. 12

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/GJWDRRL372.jpg)

早期パーキンソン病に対する
初の病態修飾薬 Lixisenatide の効果の場合
糖尿病治療薬「グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬」
偽薬
経時的にこの差が開くことが
病態修飾！
Lixisenatide
New Engl J Med. April 3, 2024.
（doi.org/10.1056/NEJMoa2312323）


# Page. 13

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/4EZGRRMGJ3.jpg)

ドネペジルはCDR-SBを18ヶ月間維持するが，
Washout期間を設けると病態抑止効果はない
Δ変化
Neurology. 1998;50(1):136-45.
偽薬によるWashout


# Page. 14

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/Y76YRRNQEV.jpg)

ガランタミンはADAS-cog/11を一時改善するが，
進行は平行となり，病態抑止効果はない
Neurology. 2000;54(12):2261-8.
Δ変化
しかし実薬群では12ヶ月後も
開始前と同じレベル！
Neurology. 2000 Jun 27;54(12):2261-8.


# Page. 15

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/G75G885274.jpg)

メマンチン＋ChEiは進行を抑制する
（経時的に差が開いている！）
併用群
Int J Geriatr Psychiatry. 2012 (8):769-76.
併用群
ChEiのみ群
ChEiのみ群
偽薬群
偽薬群
Blessed Dementia Scale
機能障害度変化率


# Page. 16

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/9J2YKKN1JR.jpg)

ドナネマブは6－9ヶ月で差が開くものの
12-18ヶ月はほぼ平行となる．ただし・・・
3
6
9
N Engl J Med. 2021;384(18):1691-1704.


# Page. 17

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/DEYGNNP4EM.jpg)

ドナネマブは6－9ヶ月で差が開くものの
12-18ヶ月はほぼ平行となる．ただし・・・
3
6
9
13
16
18
N Engl J Med. 2021;384(18):1691-1704.
ただしドナネマブはMRIの評価で
Aβが十分クリアランスされている
場合中止されている．


# Page. 18

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/VJNGXX5678.jpg)

レカネマブは6ヶ月で差が開くものの
12-18ヶ月は差が小さくなる
N Engl J Med. 2023;388(1):9-21.


# Page. 19

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/YE9W88YRE3.jpg)

ドネペジルとレカネマブの18ヶ月間のデータを
スケールを合わせて単純に比較する
Neurology. 1998;50(1):136-45.
N Engl J Med. 2023;388(1):9-21.
ドネペジル 5 mg
ドネペジル 10 mg
ドネペジル 約 2万円/年
レカネマブ 約298万円/年
レカネマブ
偽薬
この結果をどのように考えて，
患者さんに２つの薬剤の違いを
説明するか？


# Page. 20

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/GE8N886G7D.jpg)

小括１
• 抗体薬の効果判定に，評価項目の変化量と絶対値を使用するのでは
改善効果に大きな差が生じる．
• 病態機序に基づいた薬剤であるため病態修飾薬という名称が盛んに
用いられているが，薬効に関して従来薬とどのような違いがあるのかを
理解して，患者さんと協働意思決定を行う必要がある．


# Page. 21

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/LELPRR9X7R.jpg)

病態抑止
とは？
２つの
副作用の
本態は？
① ARIA
② 抗体薬による脳萎縮
ApoE遺伝
子検査を
どうする？


# Page. 22

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/4JM4RRZ37W.jpg)

① ARIA
ARIA-Eは抗体薬で著増し，ARIA-Hは抗体なしでも生じる
N Engl J Med. 2021;384(18):1691-1704.
レカネマブ群
偽薬群
死亡
0.7%（6例）
0.8%（7例）
重大合併症
14.0%
11.3%
ARIA-E
12.6% ✕7.4
1.7%
ARIA-H
17.3% ✕1.9
9.0%
0.7%
0.2%
症候性ARIA-H


# Page. 23

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/PJRWRR6R79.jpg)

抗体薬のARIAへの影響を考える際に
Aβの排泄システムを理解しておく必要がある
とくにAD血管はIPADに関連
してAβによる影響を受ける．
IPAD
intramural periarterial drainage
経動脈壁内ドレナージ
Glymphatic system


# Page. 24

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/PEXPRRMY7X.jpg)

アミロイドβは血管平滑筋（中膜）の外から沈着開始し
徐々に中膜も置換されて，外膜・中膜間に亀裂が入る
アミロイドβ
Double barrel appearance


# Page. 25

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/3EKDRRG4JD.jpg)

Nat Rev Neurol. 2020 Jan;16(1):30-42.
外膜から蓄積
中膜（平滑筋）
にも沈着
Double
barrel
血管拍動↓
血液脳関門破綻
微小出血
自然にできたAβへの
自己抗体による炎症


# Page. 26

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/L73R88NDJ5.jpg)

脳アミロイドアンギオパチ―関連炎症（CAA-ri）
JNNP 2019;90:113-115.
Clin Exp Neuroimmunol
doi.org/10.1111/cen3.12634
浮腫も出血も生じうる


# Page. 27

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/87DYMMW27G.jpg)

ARIA-EとARA-Hは病態が異なるのでは？
ARIA-E
CAA
ARIA-H
✕
✕
✕
自然にできたAβへの
自己抗体による炎症
Aβへの外来性の抗体
による炎症
CAAでは血管構造の
破綻で出血する
✕
✕
✕
✕
✕
抗体によりさらなる
血管構造の破綻が生じる


# Page. 28

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/VJP6RR9LE8.jpg)

アミロイドβ沈着による脳血管変化の可視化の成功
bioRxiv [Preprint]. 2024 Apr 17:2024.03.08.583563.
脳血管を２次元で見る限界 → 脳の透明化技術と3次元顕微鏡による解決


# Page. 29

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/2EV3RRM67Q.jpg)

ヒト剖検脳（透明化）：CAAでは，脳内の健康な血管網が著しく破壊され，細動脈は太く，硬く，歪んでいる
Lectinは血管内皮の糖鎖に結合するため，血管を可視化できる


# Page. 30

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/57G3MMG2JL.jpg)

Aβリング（青）が形成され
ると，血管平滑筋（赤）は
欠損する


# Page. 31

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/4EQ5RRX9JP.jpg)

さらに進行すると，血管腔
が拡大し，Aβリング（青）
が「破片」に破壊される


# Page. 32

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/KJ49882R71.jpg)

CAAの血管では微小血管網の減少が生じ，
さらに血管腔の狭窄と拡張，動脈瘤化が起こる！
対照
CAA
Severe CAA


# Page. 33

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/LE1K22MVJG.jpg)

ADにおいて脳血管は重要な治療標的ではないか？
1. 対照群と比較して，微細な血管網が少ない → 小血管病の要素？
2. 顕著な変化が生じている脳血管に，抗体薬を使用すると
血管Aβが除去され，さらにBBB破綻が生じる？→ ARIA-E/H
IPAD機能が破綻した血管 → Aβ排泄障害？？


# Page. 34

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/GEWDRR33J2.jpg)

② 抗体薬による脳萎縮
• レカネマブは投与量依存性に全脳萎縮
をもたらす．
• 使用18ヶ月後，平均変化量で計算する
と対照群より26％も多い全脳萎縮を
きたす．
Alzheimers Res Ther 2021;13:80
（supplement）


# Page. 35

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/47ZGRRVGE3.jpg)

治療により MCI 患者の全脳萎縮は早く
アルツハイマー病脳レベルに達してしまう
Neurology. 2023;100(20):e2114-e2124.
● ARIAをきたす抗体薬では脳萎縮が早まる！
● セクレターゼ阻害剤（ Aβ産生を抑制）でより早まる（Aβ機能喪失→変性？）


# Page. 36

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/YJ6YRR5Q7V.jpg)

なぜ脳萎縮が生じるか（仮説）
Neurology. 2023;100(20):e2114-e2124.
1. Aβ plaque除去による可能性（否定的見解が多い）
2. オフターゲット効果
（抗体投与により脳萎縮をきたすAβ以外の生物学的標的が存在）
3. 脳脊髄液動態の変化
4. 神経変性を促進してしまう（Aβの生理作用の喪失＝最悪のシナリオ）


# Page. 37

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/GJ5G88Y2J4.jpg)

そもそも Aβを単に悪玉と考えてしまって良いのだろうか？
Aβ42が生理的機能を
持つのならその減少は
神経変性をもたらすの
では？
生理的機能の喪失
Prof. Espay AJ.
https://twitter.com/AlbertoEspay/status/157343
7015450066944/photo/1


# Page. 38

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/9E2YKKG1ER.jpg)

抗体薬の効果はAβモノマーの増加によるためではないか？
レカネマブによる脳脊髄液 Aβ 42↑
PETではAβは減少するが，
脳脊髄液Aβ 42は増加する
実薬群
偽薬群
Aducanumab, Lecanemab, Gantenerumab, Crenezumabの
いずれも増加している．
N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):9-21.(Figure S5)
J Alzheimers Dis. 2024 May 2.
doi: 10.3233/JAD-240171.


# Page. 39

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/D7YGNNV47M.jpg)

遺伝性ADにおいて脳脊髄液 Aβ42レベルは，
正常な認知機能を予測する
J Alzheimers Dis. 2022;90(1):333-348.
APP，PSEN1，PSEN2遺伝子変異
を有する232人
脳脊髄液可溶性Aβ42値は，
CDR非進行群（緑）でCDR進行群
（その他）よりも高かった．
CDR増悪率（3.3±2.0年後）
20%以下
20-40%
40-60%
60%以上


# Page. 40

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/VENGXXM6J8.jpg)

小括２
1. ARIA-Hは血管の破綻，ARA-Eは抗体による炎症が病態である可能性が
高く，予防アプローチも異なる可能性が示唆される（例；ARIA-HはCAAの
予防策＝血圧管理など）．
2. 抗体により脳萎縮が生じる機序は不明であるが，脳脊髄液の動態変化や
proteinopenia仮説についての検討を行う必要がある．


# Page. 41

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/Y79W88NR73.jpg)

病態抑止
とは？
２つの
副作用の
本態は？
ApoE遺伝
子検査を
どうする？


# Page. 42

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/G78N88KGJD.jpg)

ApoE遺伝子検査は米国のガイドラインでは推奨されている
• ２つの理由
1. 4ホモ接合で，ARIAが高率に生じる
（重症例の存在，認知機能への影響？）
2. 抗凝固薬や血栓溶解薬を使用した時の重大合併症リスク
• しかし本邦の適正使用ガイドラインにおいて一切記載がない．
重大な問題で，臨床現場に混乱を起こしている．


# Page. 43

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/L7LPRRZXJR.jpg)

段階的ワークフローの提唱
→ 治療の自己決定に必要
臨床的評価
バイオマーカー
評価（PET/髄液）
APOE
遺伝子検査
治療の決定
（協働意思決定）
Ritchie M et al. Neurol Clin Pract. April 2024 issue 14 (2)


# Page. 44

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/4EM4RRV3JW.jpg)

ApoE 4遺伝子はARIA合併の予測因子である
（レカネマブ）
N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):9-21.
ApoE 4 遺伝子
非保因者
（－/－）
278人
ヘテロ接合
（+/－）
479人
ホモ接合
（+/+）
141人
症候性ARIA-E
1.4
（0）
1.7
（0）
9.2
（0）
ARIA-E
5.4
（0.3）
10.9
（1.9）
32.6
（3.8）
ARIA-H
11.9
（4.2）
14.0
（8.6）
39.0
（21.1）
非保因者
ヘテロ
ホモ
16%
31%
53%
（ ）の数字は偽薬群での頻度を示す．
ε4ホモ接合という情報を伝え，協働意思決定の判断材料にしてもらえる！
逆に情報を提供しない場合，臨床倫理的に問題である．


# Page. 45

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/PERWRR2RJ9.jpg)

ドナネマブではさらにARIAの頻度は増える


# Page. 46

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/P7XPRRDYJX.jpg)

アデュカヌマブでも 4 ホモ接合はARIAが多い
Loomis SJ et al. Neurology.
February 13, 2024 issue102 (3)
さらに ε4ホモ接合で，MRI画像上，重度のARIAの確率が高い！
（OR 7.04-24.64，p≦2.72×10-5）


# Page. 47

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/37KDRRX4ED.jpg)

ARIAの遺伝的危険因子はApoEのみ
（アデュカヌマブにおけるGWAS解析）
Loomis SJ et al. Neurology.
February 13, 2024 issue102 (3)
ゲノムワイドに有意な関連は１つのみ．
→ ApoE遺伝子だけ調べれば
遺伝的リスク評価ができる．


# Page. 48

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/LJ3R885DE5.jpg)

ApoE遺伝子検査をめぐる疑問
① 保険収載を求めなくてよいのか？
② 遺伝子診断の結果を開示するか，否か？


# Page. 49

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/8JDYMMD2JG.jpg)

① 保険収載を求めなくてよいのか？
• 患者がARIAのリスクを知らない状況で，適切に治療の協働意思決定を行うこと
はできない．
• 医療者がARIAのリスクを知らない状況で，適切に経過観察や救急対応（脳梗塞
発症時など）を行うことはできない．
→ 投与開始前の遺伝子診断が不可欠．
→ 保険収載されて遺伝子診断が可能になれば抗体療法のハードルは下がる．


# Page. 50

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/VEP6RRXL78.jpg)

② 遺伝子診断の結果は開示するか，否か？
保険収載されていない現状で考えられる２つの立場
① 研究目的として遺伝子診断を行い，「結果は開示しない」として同意書を取る．
② 研究目的として遺伝子診断を行い，「結果は希望がある場合開示する」として
同意書を取る．
→ しかし結果の開示に影響しうる２つの大事な点がある．


# Page. 51

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/27V3RRL6JQ.jpg)

（１） 4ホモ接合の場合，ARIAのフォローは頻回に行うことになるが，
それはホモ接合であることを教えることになる
• ホモ接合であれば，MRIを規定より頻回に行うことになる．
• 加えて，tPAや抗凝固薬は使用できない説明もする．
つまり遺伝子診断の結果を開示しなくても，ホモ接合であることが伝わってしまう！


# Page. 52

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/5JG3MMX2EL.jpg)

（２）4 ホモ接合は危険因子ではなく，
遺伝性疾患であると認識が変わった！！
Nat Med. 2024 May 6.
（doi.org/10.1038/s41591-024-02931-w）
65.1歳
ホモ接合であればこそ，抗体療法を受けたいという気持ちをもつ患者が増加しうる．
しかしホモ接合はARIAのリスクが大きいため，アンビバレンツな状態になり，患者も医師も苦悩する．
さらにARIAをきたした患者の認知機能が公開されていないことで，さらに協働意思決定は難しくなる．


# Page. 53

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/47Q5RR89EP.jpg)

さらに結果の開示以降も医師の力量が問われる！
① 結果開示後，抗体薬を断念した患者・家族への適切なカウンセリングや長期的な
支援が求められる．
② 親の診断結果から，その子がε4保因者であり，将来，ADを発症するリスクを推察
できるため，子どもへの配慮が必要となる．
③ 患者や子が受けうる遺伝的差別に対する法的保護とその限界，および経済的差別
（保険適用を拒否や高い保険料等）についてサポートする．


# Page. 54

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/KE49889RJ1.jpg)

小括３
1. ApoE遺伝子検査は協働意思決定と，患者の安全を守るために
不可欠であり，速やかな保険収載を求める必要がある．
2. 遺伝子診断の結果は，4ホモ接合であれば結局伝わってしまう
ことを認識する必要がある．
3. 遺伝子診断の結果開示に伴う問題をいかに解決すべきか，さま
ざまな視点から議論を進める必要がある．


# Page. 55

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/L71K22KVEG.jpg)

総 括
•
抗体薬の協働意思決定は勉強
すればするほど難しいと感じる．
•
医療者のみならず，倫理学や
遺伝学，法律や経済の専門家，
患者さん・家族など，さまざまな
ステークホルダーが加わって
議論する必要がある．
ご清聴をいただき，どうもありがとうございました！