---
title: 「進行性核上性麻痺・大脳皮質基底核変性症をめぐる最近の進歩」
tags: 
author: [下畑享良](https://www.docswell.com/user/8003883581)
site: [Docswell](https://www.docswell.com/)
thumbnail: https://bcdn.docswell.com/page/PEXVDL9D7X.jpg?width=480
description: 第43回日本認知症学会の学術教育講演で使用したスライドです．
published: November 21, 24
canonical: https://www.docswell.com/s/8003883581/KQR9PR-2024-11-21-153924
---
# Page. 1

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/PEXVDL9D7X.jpg)

パーキンソン病の鑑別診断として
の
進行性核上性麻痺・大脳皮質
基底核変性症をめぐる最近の進歩
岐阜大学大学院医学系研究科
脳神経内科学分野
下畑 享良


# Page. 2

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/3EKQXLPDED.jpg)

COI 開示
発表者：下畑 享良
岐阜大学大学院医学系研究科脳神経内科学分野・教授
演題発表に関連し，明示すべきCOI関係にある企業などは
ありません．


# Page. 3

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/L73P53XPE5.jpg)

本講演の目的
• PSP/CBDの最近の進歩を提示する．
• 病態解明やタウを標的とする治療に大きな進歩が認められ，
抄録提出後にも大きなブレークスルーが複数報告された．
• このため抄録に記載した自己免疫性タウオパチーである
IgLON5抗体関連疾患は省略し，タウオパチーの病態と治療を
中心に提示したい．


# Page. 4

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/87DLD423EG.jpg)

イントロダクション
１．純粋なタウオパチー
２．２つの免疫療法


# Page. 5

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/VJP2XM1PJ8.jpg)

１．PSPは純粋なタウオパチーである
pTau (AT8)
Gallyas-Braak
CBD
Astrocytic plaque


# Page. 6

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/2EVDL9YVEQ.jpg)

１．PSPは純粋なタウオパチーである
pTau (AT8)
Gallyas-Braak
CBD
PSP
Astrocytic plaque Tufted astrocyte


# Page. 7

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/57GYXZ917L.jpg)

１．PSPは純粋なタウオパチーである
pTau (AT8)
神経病理インデックス
新井信隆（2005）
CBD
PSP
Astrocytic plaque Tufted astrocyte


# Page. 8

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/4EQM8LWNJP.jpg)

神経細胞とオリゴデンドロサイトの病理所見
Int J Clin Exp Pathol. 2009;2(4):399-406.
Neurofibrillary tangle
（神経原繊維変化）
Coiled body
アストロサイト，神経細胞，オリゴデンドロサイトのいずれが重要？


# Page. 9

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/KJ4V2DK3E1.jpg)

タウ蛋白の電子顕微鏡像（神経細胞）
Globose tangled
mass
（球状に絡まった
繊維の塊）
強拡大では15nm
のまっすぐなtubule
の集積
高度にリン酸化さ
れた不溶性タウ蛋
白質が沈着


# Page. 10

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/LE13MZXZJG.jpg)

タウオパチーの種類と
タウを標的とした治療
Primary
Secondary
MAPT遺伝子変異
Aβ（AD）
IgLON5 Ab
PSP，CBD，Pick病
発現誘導
ミスフォール
Tau gain of function ディング
伝播
クリアランス/
オートファジー
ストレイン
ニューロン（±グリア）障害
核酸医薬（ASOなど）
小分子薬
免疫療法
抗酸化
抗炎症
ミトコンドリア


# Page. 11

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/GEWP39N6J2.jpg)

２．タウに対する２つの免疫療法
能動免疫療法
（ワクチン）
利点
• 安価
欠点
• 不可逆的な免疫反応
（副反応）の可能性


# Page. 12

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/47ZKV93R73.jpg)

２．タウに対する２つの免疫療法
利点
欠点
能動免疫療法
（ワクチン）
受動免疫療法
（抗体療法）
• 安価
• 特定エピトープを標的とした
疾患ステージに特化した
治療の可能性
• 可逆的な免疫反応
• 不可逆的な免疫反応
（副反応）の可能性
• 高価
• 定期的投与を要する
• 抗イディオタイプ反応や
それに伴う副作用（＊）
＊効果減弱，アレルギー反応，免疫複合体形成


# Page. 13

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/YJ6Q5KX1JV.jpg)

受動免疫療法
タウ抗体のエピトープは何が良い？
①タウ（5つのドメイン）
②ミスフォールドしたタウ
③リン酸化タウ
④オリゴマー化したタウ
Prion-like domain Microtubule-binding domain
N-terminal
Mid-domain
C-terminal


# Page. 14

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/GJ5RYPXL74.jpg)

タウ抗体療法はおそらく容易ではない
タウ
アミロイドβ
細胞内局在
細胞内
細胞外
構造
複雑
6つのアイソフォーム
リン酸化
単純


# Page. 15

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/9E2DG6X3ER.jpg)

タウ抗体療法はおそらく容易ではない
タウ
アミロイドβ
細胞内局在
細胞内
細胞外
構造
複雑
6つのアイソフォーム
リン酸化
単純
アミノ酸数
352～441
40, 42
分子量
45～65 kDa
4.5 kDa
タウは細胞内に存在し，複雑で，サイズが大きいため，
Aβよりも難しい標的である．


# Page. 16

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/D7Y2V9887M.jpg)

小括１
1. PSPとCBDは純粋なタウオパチーと考えられており，
タウを標的とした治療が期待されている．
2. とくにタウ抗体を用いた治療が期待されているが，
理論的にはAβよりも難しい標的である．


# Page. 17

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/VEN8MLQ9J8.jpg)

臨床試験
の現状
失敗の
原因とブレ
イクスルー
もうひとつ
の仮説


# Page. 18

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/Y79KN4D373.jpg)

PSPにおけるタウに対する免疫療法
名称
製薬企業
ステージ
抗体
ABBV-8E12
(Tilavonemab)
AbbVie/C2N
Phase 2
抗体
BIIB092
(Gosuranemab)
Biogen
Phase 2
抗体
UCB0107
(Bepranemab)
UCB Biopharma
Phase 2


# Page. 19

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/G78RKQ3LED.jpg)

PSPにおけるタウに対する免疫療法
名称
製薬企業
ステージ
抗体
ABBV-8E12
(Tilavonemab)
AbbVie/C2N
Phase 2
抗体
BIIB092
(Gosuranemab)
Biogen
Phase 2
抗体
UCB0107
(Bepranemab)
UCB Biopharma
Phase 2
ワクチン
AADvac-1
Axon Neuroscience
Phase 1
ワクチン
ACI-35
AC Immune/Janssen
Phase 1


# Page. 20

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/L7LKZXVQER.jpg)

ABBV-8E12（Tilavonemab）
多施設第1相/第２相試験
安全性に問題はなし．
脳脊髄液/血漿比は0.2～0.4%（移行性は低い）．
第2相
月1回静注
330症例．
主要評価項目
開始52週後の
PSPRSと安全性．
2019年7月
打ち切り中止
West T et al. J Prev Alzheimers Dis. 4:236-241, 2017


# Page. 21

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/4EM2VLNKEW.jpg)

主要評価項目
52週後のPSPRS変化において有意差なし
最も多かった有害事象は
転倒であった．
重篤な有害事象が発生し
た割合は，各群間でほぼ
同等であった．
Höglinger GU, et al. Lancet Neurol. 2021;20:182-192.


# Page. 22

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/PERM2KD679.jpg)

Tilavonemabはリン酸化タウの減少や
分布変化をもたらさなかった．
67歳
87歳
未治療の10名と比較して，
治験に参加した2名の
病理所見においてTufted
astrocyte （上段）および
microgliosis, astrogliosis
（下段）に明らかな差は
認めなかった．
Koga S, et al. Lancet Neurol. 2021;20:786-787.


# Page. 23

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/P7XVDL1DJX.jpg)

開始時からのスコアの変化
BIIB092（Gosuranemab）第２相試験
PSPRSの差（52週）-0.2（P=0.85）
BIIB092
偽薬
Dam T et al. Nat Med 27;1451–7, 2021


# Page. 24

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/37KQXL2D7D.jpg)

臨床試験
の現状
失敗の
原因とブレ
イクスルー
もうひとつ
の仮説


# Page. 25

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/LJ3P534P75.jpg)

失敗の原因
１．ストレイン
２．エピトープの部位
３．合併病理


# Page. 26

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/8JDLD4Q37G.jpg)

結果をどう考えるか？（治療薬と対象）
① 対象がPSP-RSであり，より早期の症例で検討すべきだった．
② タウの凝集や，疾患ごとに異なるコンフォーメーション（ストレ
イン）が影響した可能性がある．
③ ２つの抗体はともにN末端に対する抗体であり，凝集に関わる
domainを認識する抗体が望ましかった．
④ 十分な量の抗体が脳内に入っていなかった可能性がある．
Boxer AL et al. MDS SIC Blog, Jan 2020
Höglinger GU, et al. Lancet Neurol. 2021;20:182-192.


# Page. 27

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/VEP2XMLPE8.jpg)

効果にはストレイン（立体構造）の違いが関与？
→ One polymorph, One disease 仮説
Nature. 2020 Apr;580(7802):283-287.
抗体の結合親和性に影響する可能性


# Page. 28

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/27VDL9QV7Q.jpg)

PSP/GGT/AGDの
タウフィラメント構造の決定
Nature. 2021 ;598(7880):359-363.
• PSPのタウフィラメントは，新しい
３層構造をしていた．
• GGTはPSPに類似していた．
• AGD，Aging-related tau
astrogliopathy，MAPT変異は
CBDの４層構造に類似していた．


# Page. 29

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/5JGYXZW1JL.jpg)

タウオパチーはフィラメントの構造に
2021 ;598(7880):359-363.
基づいて階層的に分類できる Nature.
Nature. 2021 ;598(7880):264-265.
AGD; argyrophilic grain disease, FBD; familial British dementia
FDD; familial Danish dementia, PART; primary age-related tauopathy
PCA; posterior cortical atrophy
タウフィラメント構造は抗体の効果に影響を及ぼすか？


# Page. 30

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/47QM8L3NEP.jpg)

2つの抗体は（抗原性が高いと
推測された）N末端を認識する
Sandusky-Beltran LA, et al.
Neuropharmacology.
2020;175:108104.
凝集蓄積後に時間の経過とともに，
PHFのcoreから飛び出たN末（fuzzy coat）が切断消失する


# Page. 31

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/KE4V2D1371.jpg)

期待された UCB0107（Bepranemab）試験は
中止になった


# Page. 32

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/L713MZGZEG.jpg)

MTB domain
タウオパチーに対する
N末端
MTB domain
最新の治療パイプライン
N末端
P-tau 396/404
Phase 2
P-tau 422
P-tau 231
N末端２つが失敗
Misfolded tau 1つ失敗
⇓
Mid-domain１つ
MTB domain ３つ
（べプラネマブを含む）
リン酸化タウ４つ
ワクチン２つ
N末端
Mid-domain
Misfolded tau
ワクチン
ワクチン
P-tau 217
MTB domain
サブクラス不明
P-tau 413


# Page. 33

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/G7WP39K6E2.jpg)

PSPは純粋なタウオパチーではない
→ タウ抗体のみで有効か分からない！
αSyn-SAA陽性例は
PSP 28名，CBS 40名のうち，
それぞれ28.6%，35.9%も存在！
αSyn-SAA陽性例では
若くなるほど，Aβ42値が
低下する（非常に複雑）
Neurology. 2024 Sep 24;103(6):e209818.


# Page. 34

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/4JZKV9ZRJ3.jpg)

αSyn-SAA陽性と陰性の患者間で
臨床像に大きな差はないが・・・
ただしREM睡眠行動障害の既往は，
αSyn-SAA陽性と強く関連していた
（オッズ比60.2！p &lt; 0.01）．
Neurology. 2024 Sep 24;103(6):e209818.


# Page. 35

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/YE6Q5KZ1EV.jpg)

最新のパーキンソン病の総説では
合併病理は病態の一つとして捉えられている
Nat Rev Neurol (2024). https://doi.org/10.1038/s41582-024-01034-x


# Page. 36

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/GE5RYPWLJ4.jpg)

小括２
1. タウ抗体が臨床試験で失敗した原因として，ストレイン
の影響，不適切なエピトープ，合併病理が多く純粋な
タウオパチーとは言えないことが関与している可能性
がある．
2. さらにタウが細胞内に存在することや，抗体が脳内に
届いていないことが関与する可能性がある．


# Page. 37

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/972DG6Q37R.jpg)

ブレイクスルー
１．アンチセンス
２．細胞内受容体 TRIM21
３．オリゴデンドロサイトと補体


# Page. 38

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/DJY2V9W8JM.jpg)

免疫療法以外の開発状況
Nat Rev Neurol. 2023;
19(12):715-736.
脱リン酸化
免疫療法
凝集阻害
微小管安定化
アンチセンスオリゴ
脱グリコシル化


# Page. 39

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/V7N8ML99E8.jpg)

抗体療法の成功のために何が必要か？
アミロイドβ抗体療法から学ぶ
Brain. 2023 Feb 17:awad049.
AD
健常者
脳内タウを大幅，かつ速やかに減少させ，さらに臨床効果が
検出されるのに十分な期間を継続させることが重要．


# Page. 40

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/YJ9KN423J3.jpg)

タウ発現を最も速やかに抑制するアプローチ
アンチセンスオリゴヌクレオチド MAPTRx髄注
脳脊髄液リン酸化タウ：用量依存的に低下させ， 60mg（4回投与）
および115mg（2回投与）群において，最終投与後24週でベース
ラインからの平均減少率が50％を超えた．
Nat Med. 2023 Apr 24. doi: 10.1038/s41591-023-02326-3.


# Page. 41

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/GJ8RKQ5L7D.jpg)

タウ抗体療法の限界
― 従来の認識 ―
Cell Rep. 2016;16(6):1690-1700.
シナプスにおける放出と
取り込みの際がタウに
抗体が結合する唯一の
チャンス
抗体が細胞外のタウに結合し
伝播を抑制する．
細胞内のタウは無理？


# Page. 42

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/LJLKZXYQ7R.jpg)

抗体に結合したタウは細胞内に入り
Proc Natl Acad Sci U S A.
分解を受けることが判明した！
2017 Jan 17;114(3):574-579.
• 抗体に結合したタウは細胞内に入り細胞内受容体TRIM21と結合，
Ub-PSシステムによる分解を受ける．
• TRIM21はもともとは抗体に結合した病原体を分解するシステム


# Page. 43

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/47M2VLDK7W.jpg)

タウ抗体は細胞内・細胞外の両方の
コンパートメントで作用しうる
ミクログリア
Congdon EE, et al.
Nat Rev Neurol.
2023;19:715-736
細胞外クリアランス
エンドサイトーシス
タウ凝集体封じ込め
ミクログリアの貪食
→タウの拡散・伝播
の抑制
細胞内クリアランス
プロテアソーム系，
オートファゴソーム，
エンドソーム・リソ
ソーム系による
分解・隔離
★ 抗体はエンドサイトーシスにより神経細胞に内在化することができる


# Page. 44

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/P7RM2K46J9.jpg)

いかに工夫して細胞内で
タウの分解を起こすか？①
Sci Transl Med. 2024 Jul 3;
16(754):eadj5958.
• タウ抗体をナノ粒子で包み
ミセル化し経鼻投与．
• 嗅覚伝導路を伝播させて
嗅球→海馬まで到達させる．
• 直接，TRIM21依存性に
病的タウを分解する．


# Page. 45

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/PJXVDL2DEX.jpg)

いかに工夫して細胞内で
タウの分解を起こすか？②
重要なのはRINGドメイン
H鎖抗体
Science. 2024 Aug
30;385(6712):1009-1016.
２つ結合して活性化→Ub結合
RINGドメインに
抗体の一部を結合
タウが凝集すると
RING活性化しUb結合


# Page. 46

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/3JKQXLMDJD.jpg)

いかに工夫して細胞内で
タウの分解を起こすか？③
Cell. 2024 Sep 10:S00928674(24)00912-7.
タウ
• RINGドメインにタウを結合させたもの（RING-Bait：餌）を作成．
• ウイルスベクターにて発現させる．


# Page. 47

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/LE3P53YPJ5.jpg)

病態におけるオリゴデンドロサイトの重要性
発想の転換がもたらした臨床・病理の発見
• 近年の研究が表現型を重視していたのに対し，罹病期間
に注目した検討を行った．
• 目的は「予後良好群，すなわち罹病期間の長いサブ
グループの臨床・病理学的特徴を明らかにすること」．
• 剖検で診断が確定したPSP 186例を，短期間群：５年未満，
中間群：5年以上10年未満，長期間群：10年以上に分類．
Jecmenica Lukic M, et al. Ann Neurol. 2022 92(4):637-649


# Page. 48

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/8EDLD453JG.jpg)

発症3年以内の眼球運動異常がないことが，
唯一の独立した罹病期間の予測因子である


# Page. 49

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/V7P2XMGP78.jpg)

発症3年以内の眼球運動異常がないことが，
唯一の独立した罹病期間の予測因子である
Protracted course PSP


# Page. 50

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/2JVDL96VJQ.jpg)

神経変性には神経細胞とオリゴデンドログリア
のタウ凝集が重要
神経細胞タウ凝集
神経変性
アストロサイトタウ凝集
アストログリアのタウ病理は
神経細胞のタウ病理と神経
変性と逆パターンを示す


# Page. 51

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/5EGYXZN1EL.jpg)

神経変性には神経細胞とオリゴデンドログリア
のタウ凝集が重要
神経細胞タウ凝集
長期間群
神経変性
長期間群の患者では
オリゴデンドログリアの
タウ病理が軽い
アストロサイトタウ凝集
アストログリアのタウ病理は
神経細胞のタウ病理と神経
変性と逆パターンを示す
短・中間期間群


# Page. 52

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/4JQM8LQN7P.jpg)

PSPは primary oligodendrogliopathy かもしれない


# Page. 53

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/K74V2DN3J1.jpg)

オリゴデンドロサイトにおける
補体活性化の発見
Nat Commun. 2024 Sep;15(1):7880.
PSP患者2779人（病理診断2595人），対照群5584人の全ゲノム解析
既知の5つの遺伝子座（MAPT，MOBP，STX6，RUNX2，SLCO1A2）と，
新規の1つの遺伝子座（補体C4A）が含まれていた．
ヒト脳を用いた三重染色でも，オリゴデンドロサイトのタウ蓄積のみC4A陽性だった．
（coiled body +, tufted astrocyte - , NFT -）


# Page. 54

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/LJ13MZ5Z7G.jpg)

オリゴデンドロサイトと補体は
新たな治療標的！
Nat Commun. 2024 Sep;15(1):7880.
• PSP群の脳でC4Aα鎖の発現レベルが高い
• PSP群の末梢血におけるC4A mRNA発現も高い
• PSPは単なる神経変性疾患ではなく，補体系が病態の
進行に深く関与する可能性がある．
→ 補体やオリゴデンドロサイトを標的とする治療開発


# Page. 55

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/GJWP395672.jpg)

小括３
1. 困難と考えられたタウを標的とする治療において，
アンチセンスとTRIM21による分解を利用する新規薬
が突破口となる可能性がある．
2. PSPの病態の主座となる細胞はオリゴデンドロサイト
であるという知見が複数報告されている．
3. 補体を標的とする免疫療法が戦略として考えられる．


# Page. 56

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/4EZKV9NRE3.jpg)

臨床試験
の現状
失敗の
原因とブレ
イクスルー
もうひとつ
の仮説


# Page. 57

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/Y76Q5K817V.jpg)

抗体療法はやめるべきという意見
① アミロイドになるタンパク質の多くは，進化的に保存され，
神経系で高発現していることから重要な機能を持つ．その
凝集はタウの機能喪失を意味する（Loss of function）．
② 凝集性のない，あるいは低い可溶性ペプチドアナログを用い
たタンパク質補充（レスキュー・メディスン）に舵を切るべき．
③ 今こそ，神経変性疾患のproteinopathy 仮説を否定すべき．
Espay AJ, et al. Mov Disord Clin Pract. 07 August 2021


# Page. 58

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/G75RYP9LE4.jpg)

Proteinopathy 仮説 vs. Proteinopenia 仮説
monomer↓
取り組みがほとんど
なされていない！
Insoluble↑
もうこれ以上は
不要では？
Espay AJ, et al. JAMA Neurol. 2022 Nov 28を改変


# Page. 59

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/9J2DG623JR.jpg)

AD における Proteinopenia 仮説
lecanemabの効果は Aβmonomer 増加のため？
脳脊髄液 Aβ 42↑
PETではAβは減少するが，
脳脊髄液Aβ 42は増加する
Aducanumab, Lecanemab, Gantenerumab, Crenezumabの
いずれも増加している．
N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):9-21.
(Figure S5)
J Alzheimers Dis. 2024 May 2.
doi: 10.3233/JAD-240171.


# Page. 60

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/DEY2V9Y8EM.jpg)

Interactome（相互作用の網羅的解析）が
示すタウの機能；単に微小管結合蛋白ではない！
① タウと相互作用する分子は微小管（tublin）を除き，246 種類もの
分子（！）が同定された（核タンパク～シナプトソーム形成）．
② タウ遺伝子変異により結合が
低下する分子はほとんどがミト
コンドリア内膜に存在する．
さらに変異は酸化的リン酸化と
エネルギー生成を悪化させた．
Tracy TE, et al. Cell. 185;1-17, 2022


# Page. 61

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/VJN8MLP978.jpg)

タウオパチーでは核膜孔複合体（Nuclear Pore Complex）
に変化が生じている
Brain Commun. 2022;5(1):fcac334.
核膜孔複合体成分であるnucleoporin 98の局在が
ADに加え，FTLD，CBD，PSPでも誤局在している
（細胞質にも認める）．タウリン酸化と正の相関．
矢印
核
矢頭
細胞質


# Page. 62

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/YE9KN433E3.jpg)

演者の見解
2つの病態が同時に起きているのではないか？
脳虚血研究でしばしば標的分子の
２面性・２相性を経験した．
（例：VEGF/MMPs/ROS/HMGB1/TNF）
同様にタウにも２面性があるのでは？
凝集性の乏しい可溶性タウを補いつつ，
凝集タウを除去することが必要では？
Espay AJ, et al. JAMA Neurol. 2022 Nov 28を改変


# Page. 63

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/GE8RKQMLJD.jpg)

小括４
1. タウオパチーの病態に本当にタウの機能喪失が関与
していないか検証が求められている．
2. タウに限らず，プロテイノパチーの病因となるタンパク
（Aβ，α-Syn，TDP43など）の生理的機能の解明も
重要と考えられる．


# Page. 64

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/LELKZX3QJR.jpg)

総括
1. PSPの領域では２種類のタウ抗体を用いた臨床試験
の失敗を出発点とする多くの検討がなされ，近年，
さまざまな重要な進歩が認められている．
2. PSP/CBSイコール「純粋なタウオパチー」という単純な
考えは改める必要がある．
ご清聴，ありがとうございました．


